Лекарство от ожирения и диабета: при чем здесь мыши?
17 февраля 2021 г.
Чтобы понять новые открытия, необходимо уделить некоторое внимание фундаментальным исследованиям, посвященным изучению двух пептидных гормонов: глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП или GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1 или GLP-1). Большие надежды возлагают на них исследователи из Центра имени Гельмгольца в Мюнхене, швейцарского университета ETH Zurich, Германского центра исследований диабета (DZD) и Университета Индианы в США.
ГИП и ГПП-1 образуются в желудочно-кишечном тракте и играют важнейшую роль в регулировании массы тела и потребления пищи. Исследование, опубликованное недавно в специализированном журнале "Клеточный метаболизм" (Cell Metabolism), является отправной точкой для разработки лекарств для лечения избыточного веса и сахарного диабета 2-го типа.
Эксперименты над двумя типами мышей
Один из рассматриваемых гормонов, ГИП, воздействует на рецепторы центральной нервной системы или мозга. В результате стимулируется выделение инсулина и снижается уровень сахара в крови. Только вот как именно это работает, до сих пор не было ясно.
Исследовательница Цянь Чжан и ее команда использовали для проведения эксперимента мышей двух различных типов: обычных диких мышей и специально выращенных, у которых в мозгу не было рецептора ГИП. И тем и другим ученые вводят этот гормон.
Проведя ряд экспериментов, исследователи пришли к выводу, что у мышей дикого типа масса тела и потребление пищи снижались, - это признак того, что гормон влияет на регулирование аппетита. А вот у лабораторных мышей, выведенных искусственным путем и не имеющих рецептора ГИП, потребление пищи, напротив, осталось прежним, вес тела же уменьшился лишь незначительно.
Кроме того, исследователи изучили мозговую активность мышей. "После введения ГИП была обнаружена повышенная активность нейронов в области гипоталамуса (область в промежуточном мозге - Ред.), связанная с контролем аппетита", - говорит Кристиан Вольфрум из ETH Zürich.
Отправная точка для разработки лекарства
Второй изучаемый гормон, ГПП-1, играет важную роль в лечении диабета 2-го типа. Он усиливает глюкозозависимое высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы. У диабетиков не вырабатывается достаточное количество инсулина, и они вынуждены регулярно его вводить.
Проблема заключается в следующем: ГПП-1 очень быстро разрушается в организме и должен постоянно производиться снова. Решение этой проблемы доступно с 2005 года: тогда производителем AstraZeneca был создан препарат под названием "эксенатид".
Он содержит действующее вещество, который извлекается из слюны североамериканской ядовитой ящерицы, аризонского ядозуба, и оказывает на организм такое же действие, как и ГПП-1, но не распадается так быстро, как этот гормон. Таким образом, это действующее вещество является агонистом - так называется соединение, которое имитирует действие гормона на рецептор и стимулирует его так же, как и гормон.
Одна молекула против двух заболеваний
Вещества-агонисты гормонов ГПП-1 и ГИП исследовали и ученые Центра имени Гельмгольца в Мюнхене совместно со своими коллегами из Университета Индианы. Они объединили два гормона в одну молекулу, которая воздействует на рецепторы ГИП и ГПП-1 и получает от них отклик. Этот двойной агонист одновременно снижает вес и улучшает уровень глюкозы в крови. Результаты исследований были опубликованы в медицинском журнале Science Translational Medicine в 2013 году.
С тех пор дело дошло уже до третьей фазы клинических испытаний соединения. При этом оказалось, что комбинированный препарат снижает массу тела больше, чем одна молекула, воздействующая на рецептор ГПП-1.
В ходе экспериментов над мышами выяснилось также, что препарат не оказывает никакого действия на тех мышей, у которых в головном мозге не хватает рецептора ГИП. "Наша работа впервые показывает, что для снижения массы тела и потребления пищи двойной антагонист ГПП-1/ГИП требует наличия в мозгу рецептора ГИП", - указывает Тимо Мюллер (Timo Müller), руководитель Института исследований диабета и ожирения при Центре имени Гельмгольца в Мюнхене.
Его следующая задача - поиск других активных веществ для улучшения сигнализации рецепторов ГИП, которые, по-видимому, являются центральным механизмом для лечения как диабета, так и избыточного веса.
Смотрите также: