内分泌代谢病相关肝损伤的诊治策略

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内分泌系统由内分泌腺和内分泌细胞组成。内分泌腺是由特殊分化的细胞组成的无导管腺体，包括垂体、松果体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺等腺体。内分泌细胞是散在分布于其他组织器官的具有内分泌功能的细胞团，如胰腺内的胰岛、睾丸内的间质细胞、卵巢内的卵泡和黄体等。内分泌轴由下丘脑-垂体-甲状腺/肾上腺/性腺等构成，通过一系列旨在维持机体重要功能的信号相互连接。内分泌系统功能异常导致内分泌代谢病，包括垂体疾病、甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）或甲状腺功能减退症（以下简称甲减）、糖尿病、肾上腺疾病、性腺疾病、肥胖症、高脂血症、骨质疏松症、痛风等。肝脏是次级内分泌器官，参与了激素信号传导，在维持体内激素平衡中起到至关重要的作用。内分泌系统功能障碍可导致肝功能和代谢的改变，累及肝脏，其病理改变表现为肝细胞损伤（变性、坏死、凋亡等）、胆管损伤、血管损伤及肝脏占位性病变等 ^［ 1 ］ 。

一、肝损伤定义、分类及程度分级

（一）肝损伤定义和分类

广义的肝损伤指多种原因导致的肝脏实质细胞（肝细胞）和非主质细胞（胆管细胞、肝窦内皮细胞、星状细胞、库普弗细胞等）损伤。损伤因素包括：（1）感染性因素，如病毒、细菌、寄生虫等；（2）非感染性因素，如酒精、药物、代谢障碍、免疫、遗传等。按肝组织病理表现分类，肝损伤包括：（1）肝细胞变性，如脂肪变性、水样变性及气球样变、巨大线粒体、Mallory小体、胞质内色素等；（2）肝细胞凋亡与坏死；（3）炎性细胞浸润；（4）再生：肝细胞再生、间质反应性增生（枯否细胞、成纤维细胞）、小胆管增生；（5）肝窦间质细胞的变化；（6）血管损伤；（7）纤维化和硬化；（8）癌变。肝损伤是慢性肝病的始动因素 ^［ 2 ］ 。不同致病因素导致的肝损伤，肝组织病理有共同、亦有特异性表现。按照病因不同，临床常见急、慢性肝病可分为：病毒性肝炎（如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等）、代谢障碍相关脂肪性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤等。

（二）肝损伤程度分级

任何类型的肝细胞损伤均可导致一定程度的血清转氨酶［丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）］升高，目前认为转氨酶升高是肝细胞炎症坏死损伤的标志 ^{［ 3 , 4 ］} ，能有效识别肝细胞破坏程度 ^［ 5 ］ 。不同原因导致的肝损伤，ALT升高幅度不同：病毒和药物引起的急性肝炎，ALT通常超过1 000 U/L；酒精性肝炎患者的ALT通常不超过400 U/L，且AST可超过ALT水平的两倍；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）常可致ALT和AST轻中度升高；ALT轻度升高（100~200 U/L）常见于慢性肝脏疾病，且ALT/AST比值常小于1，如果这个比值倒转，则提示慢性肝炎进入活动期。肝硬化患者的转氨酶水平取决于肝细胞受损程度，终末期肝硬化患者，转氨酶常呈轻度升高，亦有可能低于正常参考值上限 ^{［ 6 , 7 ］} 。因此，慢性肝损伤很难以统一标准将肝损伤按照某一指标进行分级。目前已明确的肝损伤分级标准见于如下几种情况：

1.患者第一次出现肝酶（ALT）升高，依据美国胃肠病学会（ACG）制订的《ACG临床指南：异常肝脏生物化学的评估》，按照ALT检测值和正常参考值上限的倍数关系分为五级 ^［ 8 ］ ：（1）临界升高：ALT<2倍正常参考值上限；（2）轻度升高：ALT 2~5倍正常参考值上限；（3）中度升高：ALT 5~15倍正常参考值上限；（4）重度升高：ALT>15倍正常参考值上限；（5）极值升高：ALT>10 000 U/L。

2.各种原因导致的急性肝损伤（ALI）的严重程度分级：轻度：ALT 2~5倍正常参考值上限；中度：ALT 5~15倍正常参考值上限；重度：需符合国际标准化比值≥2.0，ALT≥10倍正常参考值上限且总胆红素≥3.0 mg/dl，且无肝性脑病 ^［ 9 ］ 。

3.急性药物性肝损伤（DILI）确诊后，其严重程度的评估可按下述国际DILI专家工作组制订的药物性肝损伤严重程度分级标准：1级（轻度）：ALT≥5倍正常参考值上限或碱性磷酸酶≥2倍正常参考值上限且总胆红素<2倍正常参考值上限；2级（中度）：ALT≥5倍正常参考值上限或碱性磷酸酶≥2倍正常参考值上限且总胆红素≥2倍正常参考值上限，或有症状性肝炎；3级（重度）：ALT≥5倍正常参考值上限或碱性磷酸酶≥2倍正常参考值上限且总胆红素≥2倍正常参考值上限，或有症状性肝炎并达到下述任意一项：（1）国际标准化比值≥1.5；（2）腹水和/或肝性脑病，病程<26周，且无肝硬化；（3）DILI导致的其他器官功能衰竭；4级（致命）：因DILI死亡，或需要接受肝移植才能生存 ^［ 9 ］ 。

4.常见不良事件评价标准（CTCAE）（5.0版）：ALT或AST分级标准：1级：>3倍正常参考值上限（如基线值正常），基线值的1.5~3.5倍（如基线值不正常）；2级：3~5倍正常参考值上限（如基线值正常），基线值的3.0~5.0倍（如基线值不正常）；3级：5~20倍正常参考值上限（如基线值正常），基线值的5.0~20.0倍（如基线值不正常）；4级：>20倍正常参考值上限（如基线值正常），大于基线值的~20.0倍（如基线值不正常）。

内分泌代谢病患者出现肝损伤时，建议按不同情况采取上述标准进行程度分级，并采取进一步的检查以明确诊断和鉴别诊断。

二、内分泌代谢病相关肝损伤的临床特点和流行病学

内分泌代谢病所致的肝损伤，发生率高，临床表现复杂，可出现转氨酶升高、胆汁淤积、引起或加重脂肪性肝病及肝脏血管损伤甚至肝脏浸润性病变，其中脂肪性肝病最为常见。内分泌代谢病是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发生发展的独立危险因素。与肝损伤密切相关的常见内分泌代谢病包括糖尿病、血脂代谢异常、超重/肥胖、代谢综合征、甲减、多囊卵巢综合征、性腺功能减退症和生长激素缺乏症等 ^［ 10 ］ 。研究显示，未经治疗的甲亢和弥漫性毒性甲状腺肿患者，至少一项肝功能指标异常的比例为55%和60% ^［ 11 ］ 。80%的甲减患者AST升高幅度大于ALT ^［ 1 ］ 。甲减患者中NAFLD 的发生率较甲状腺功能正常者明显升高（21%比9.5%），与NAFLD的严重程度亦显著相关。流行病学研究显示，与年龄和体重指数（BMI）匹配的对照女性人群（20%~30%）比，无论是否存在肥胖或代谢综合征的其他表现，多囊卵巢综合征患者（35%~70%）的NAFLD患病率显著升高。前列腺癌或雄激素去势治疗导致性腺功能降低的患者，其NAFLD的患病风险呈进行性增高趋势 ^［ 12 ］ 。在女性中，Turner综合征即原发性卵巢功能减退症、绝经或其他原因所致性腺功能减退导致的雌激素缺乏均与NAFLD患病率增加有关，并且长期缺乏雌激素会进一步导致晚期肝纤维化风险增高。NAFLD是生长激素缺乏症的肝脏并发症；生长激素缺乏症导致的NAFLD往往具有更严重的组织学病变和更高的肝移植风险，且无法通过干预生活方式获得改善；生长激素缺乏症患者中NAFLD患病率是与年龄、性别、BMI匹配的健康对照组的6.4倍，并且合并生长激素缺乏症的NAFLD患者几乎均出现NASH的组织学特征。下丘脑或垂体疾病患者的NAFLD患病率为2%，患者数年内即可能发展为肝纤维化或肝硬化。肾上腺功能不全（Addison病）经常合并转氨酶轻度升高（一般<250 U/L），ALT大于AST。越来越多的研究显示，妊娠、口服避孕药和雌激素替代治疗与肝血管受累有关，肝腺瘤通常在口服避孕药的年轻女性中被诊断出来，雌激素与肝腺瘤之间存在剂量依赖关系，长期口服避孕药的妇女患肝腺瘤的风险增加30至40倍。雌激素亦会导致口服避孕药的绝经前妇女、接受激素替代疗法的绝经后妇女、因前列腺癌接受雌激素治疗的男性患肝内胆汁淤积。同样，妊娠期内源性雌激素水平升高与妊娠期肝内胆汁淤积症的发生有关。一项研究表明，接受雌激素产品的患者患肝窦阻塞综合征的风险亦增加。内分泌代谢病相关肝损伤起病较为隐匿，表现形式多样，临床常易忽视肝功能的检查而漏诊。

三、内分泌代谢病相关肝损伤的致病机制

内分泌代谢病相关肝损伤的致病机制可概括为：激素水平异常导致的直接、间接肝损伤；内分泌代谢病同时合并肝脏疾病；全身系统性疾病同时累及内分泌系统和肝脏；或治疗内分泌代谢病药物诱发的肝损伤。

（一）下丘脑垂体疾病

下丘脑、垂体是内分泌处理中心。垂体激素通过体循环分泌至肝脏。肝传入神经向下丘脑-垂体-肾上腺提供反馈，调节多种功能，包括葡萄糖、糖原、脂质和蛋白质代谢。垂体功能减退可导致胆汁在肝脏的代谢和排出受阻，亦可诱发肝内胆汁淤积和肝硬化。在继发性肾上腺功能不全的病例中，垂体疾病引起的促肾上腺皮质激素产生不足，浸润性淋巴细胞释放细胞因子增加，从而诱导肝细胞凋亡和坏死，同时使肝脏糖异生无效，导致低血糖发作 ^［ 1 ］ 。

（二）松果体疾病

松果体合成褪黑素，其主要功能是调节睡眠-觉醒周期、调节血流动力学、参与免疫反应和骨代谢等。近期报道，褪黑素亦具有抗氧化特性，并参与肝糖原代谢的调控 ^［ 1 ］ 。褪色素减少间接诱导肠通透性升高，可能与酒精性肝病有关；昼夜节律紊乱和褪黑素的异常产生可能影响胆管病变和肝硬化。研究显示，松果体肿瘤或手术切除后褪黑素合成减少，可能会引发或加重NAFLD，甚至发展为肝纤维化 ^［ 13 ］ 。

（三）甲状腺疾病

通过激素信号的反馈调控，肝脏和甲状腺协同工作以维持机体的生理功能。三碘甲状腺原氨酸（T ₃）与核受体结合，调节基因表达诱导肝脏代谢和功能过程。脱碘酶1型（D1）存在于包括肝脏在内的多种器官中，并在非活性逆转T ₃（rT ₃）的产生中发挥作用 ^［ 1 ］ 。作为甲状腺激素的靶器官，肝细胞表达甲状腺激素受体及促甲状腺激素受体，各种原因导致甲状腺病变及炎症时，甲状腺激素的产生出现异常，过多或过少的甲状腺激素均可不同程度地影响肝功能。

1.甲亢对肝脏的影响：甲亢引起肝损伤的原因包括甲亢自身和抗甲亢药物（如丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑）。甲亢自身引起肝损伤称为甲亢性肝损伤，可能机制包括：（1）过量甲状腺激素（主要是Graves病引起）的直接毒性作用，导致肝细胞凋亡；（2）甲亢时高代谢使肝脏各种代谢活跃，耗氧量增加，糖原、维生素、氨基酸消耗增加，导致肝细胞缺氧、营养不良；（3）自身免疫反应；（4）甲状腺毒症使肝内胆汁淤积及胆固醇结石形成增加，均可导致肝细胞损伤；（5）甲亢性心脏病并发心力衰竭使肝静脉淤血或肝脏缺血。丙基硫氧嘧啶主要导致肝细胞损伤，甲巯咪唑更易导致胆汁淤积 ^{［ 2 ， 14 , 15 ］} 。

2.甲减对肝功能的影响：甲状腺激素及促甲状腺激素参与肝脏的脂代谢及胆红素的排泄，在体重和胰岛素抵抗的调节中发挥作用。甲状腺激素［特别是甲状腺素（T ₄）］水平下降，导致对脂质代谢、体质量和胰岛素抵抗的调节作用减弱，引起胆固醇排泄减少、甘油三酯沉积增加，最终导致高胆固醇血症、高甘油三脂血症、胆汁酸生成减少和胆汁流动速度减慢，肝细胞脂肪变性，甚至继发脂肪性肝炎 ^{［ 1 , 2 ］} 。早期研究推测，胆管损伤可能与甲状腺激素水平下降所引起的鸟苷50-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶升高及硝基酚转移酶下降有关。

3.自身免疫性甲状腺炎：合并自身免疫性肝炎时表现为转氨酶升高，伴IgG升高及自身抗体阳性。肝脏病理学可见汇管区淋巴细胞和浆细胞浸润、界面性肝炎、玫瑰花环样结构等表现 ^［ 16 ］ 。

（四）甲状旁腺

自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养障碍病（APECED）是一种罕见的遗传性自身免疫性综合征，其特征为甲状旁腺功能低下；艾迪生疾病。亦会导致特发性慢性肝炎，表现为转氨酶升高，同时伴肾上腺皮质功能减退等 ^{［ 1 ， 17 ］} 。

（五）糖尿病

1. 1型糖尿病：血糖控制不佳的1型糖尿病可导致罕见的糖尿病性肝病，指在糖尿病状态下，长期高血糖引起糖原在肝脏大量沉积及肝脏微血管病变，引发糖代谢、脂质代谢紊乱，导致肝脏结构和功能损害，是糖尿病一种慢性并发症，其特征是肝肿大、肝酶升高。糖尿病性肝病的可能机制包括：肝糖原异常累积对微血管的损伤、脂肪代谢异常、氧化应激与脂质过氧化、肝星状细胞和巨噬细胞的作用、脂质因子的异常变化及肝铁超载等。糖尿病性肝病的病理改变主要表现为：（1）肝糖原沉积；（2）肝细胞轻度脂肪变性；（3）非特异性的细胞变性；（4）微血管病变、肉芽肿、Mollary小体等改变；（5）胶原纤维增生、肝硬化。糖原积聚所致肝脏肿大、急性肝实质损伤，患者可出现腹痛、恶心、呕吐等症状，可表现以AST升高为主的转氨酶升高，少数伴碱性磷酸酶和胆红素轻度升高 ^{［ 2 ， 18 ］} 。糖尿病性肝病常被误诊为NAFLD，正确诊断取决于在淀粉酶消化前后进行定期肝组织穿刺活检 ^［ 1 ］ 。

2. 2型糖尿病与 NAFLD密切相关，2型糖尿病患者中合并脂肪肝的比例高达75%，目前认为两者存在相互促进作用。胰岛素抵抗是两者共同的发病基础，当脂肪肝与2型糖尿病并存时，胰岛素抵抗通过多种不同途径促进脂肪在肝脏积累，从而加重肝脏损伤 ^［ 19 ］ 。因此，在2型糖尿病患者中筛查NAFLD有重要意义。

3.约5%~10%的胰岛素瘤为恶性，多表达生长抑素受体2亚型，可向肝脏及区域内淋巴结转移，表现为单发或多发肝占位。对反复发生低血糖且合并肝脏占位的患者，需考虑胰岛素瘤肝脏转移的可能。

（六）性腺疾病

1.雌激素可通过干扰胆盐输出泵、抑制基底外侧膜上的转运体，阻碍胆汁酸从肝细胞向胆管的运输，从而导致肝内胆汁淤积 ^{［ 1 ， 20 ］} 。口服避孕药及雌孕激素替代治疗，甚至妊娠等所致的雌激素升高，会引起血液高凝状态，从而导致肝脏血管系统血栓形成，可能与患布-加综合征的危险增高有关 ^{［ 1 ， 21 ］} 。雌激素对肝窦内皮的毒性导致肝窦阻塞综合征。肝腺瘤通常发生在口服避孕药的年轻女性，长期口服避孕药的女性发生肝腺瘤风险增加30~40倍 ^［ 22 ］ 。曾有个案报道，雌激素与肝局灶性结节性增生存在相关性，但尚需更多的临床证据 ^［ 23 ］ 。

2.高雄激素可能通过多种信号通路对肝脏脂质代谢、胰岛素抵抗等发挥不利影响，年轻的绝经前妇女高睾酮与NASH和NASH纤维化存在强烈关联 ^［ 24 ］ 。多囊卵巢综合征是以高雄激素血症、无排卵和卵巢多囊样改变为主要特征的综合征。多项研究表明，多囊卵巢综合征患者NAFLD的发病率增加，主要是由于激素水平紊乱、肥胖和胰岛素抵抗等代谢紊乱所致。高雄激素血症在脂肪肝的形成中可能起一定作用 ^{［ 1 ， 25 ］} 。

3.性腺功能减退导致NAFLD的主要机制可能包括：（1）性激素缺乏相关的代谢综合征、抗氧化作用减弱、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor）-21 合成降低等，导致NAFLD发生发展；（2）脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone）水平降低影响其对胰岛素抵抗、氧化应激、代谢稳态和纤维化生成等的调控作用，增加NAFLD的发病风险；脱氢表雄酮缺乏可加速NASH向肝硬化的进展过程 ^［ 1 ］ 。外源性补充人工合成雄激素治疗男性性腺功能低下，可引起肝内胆汁淤积，甚至严重持续性黄疸 ^［ 20 ］ 。

（七）肾上腺疾病

1.库欣综合征患者肾上腺分泌过多糖皮质激素，可促进肝脏胆固醇合成，并增加脂肪分解和脂肪组织释放游离脂肪酸，从而增加肥胖和NAFLD的发生风险。体外研究表明，醛固酮增加糖异生酶mRNA表达，通过活性氧介导小鼠前脂肪胚胎成纤维细胞（3T3-L1）通路，以时间和剂量依赖的方式促进胰岛素受体底物（IRS）1和IRS2降解，进而抑制胰岛素诱导的葡萄糖摄取，最终诱发或加重胰岛素抵抗 ^［ 1 ］ 。原发性醛固酮增多症患者发生代谢综合征、糖代谢异常、胰岛素抵抗和NAFLD的风险增加，并且在低钾型患者中表现更为突出 ^［ 26 ］ 。嗜铬细胞瘤患者可产生过量儿茶酚胺，由于肾上腺素能受体的反复刺激，导致肝小动脉和静脉阻力增加，肝血流量和供氧量减少，从而造成肝细胞受损，表现为不同程度的转氨酶升高 ^［ 27 ］ 。恶性嗜铬细胞瘤亦可发生肝脏转移，表现为肝脏肿大、肝占位性病变 ^［ 28 ］ 。

2.肾上腺功能不全是一种肾上腺糖皮质激素生成不足的内分泌疾病。肾上腺的破坏或损伤直接导致肾上腺功能衰竭，可引起全身各系统表现，病因复杂。由于肾上腺皮质激素分泌减少、肝脏血流下降，使肝脏处于相对缺血缺氧状态。同时皮质醇减少亦可募集淋巴细胞聚集、促进细胞因子释放，最终导致肝细胞凋亡和坏死。

四、内分泌代谢病相关肝损伤的筛查

1.筛选人群：内分泌代谢病患者均应定期检查肝功能，特别是存在肝损伤高风险因素的患者，更应积极进行肝脏疾病相关检查。内分泌代谢病患者具备如下情况之一则为存在肝损伤高风险因素，即为内分泌代谢病相关肝损伤的目标筛查人群：（1）饮酒史 ^［ 29 ］ 。（2）急、慢性病毒性或自身免疫性肝病史、家族史及高危人群 ^{［ 30 , 31 , 32 ］} 。（3）超重、肥胖、血糖异常或糖尿病史及不健康生活方式 ^［ 33 ］ 。（4）服用潜在肝损伤药物史，如抗甲抗药物、降糖药和降脂药物等对肝脏影响最大。治疗Graves 眼病的药物，如糖皮质激素、麦考酚钠等。

2. 筛查项目：（1）肝功能指标：ALT、AST、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸、总蛋白、白蛋白、球蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原活动度等。（2）肝脏疾病相关检查可根据临床情况合理进行自身抗体和特殊蛋白检测、影像学及肝组织学检查。

3.筛查时间：建议采取首诊、每隔3个月进行一次筛查。

4.内分泌代谢病相关肝损伤筛查评估流程，见 图1 。

五、诊断

（一）内分泌代谢病相关肝损伤的诊断，依赖于以下五个方面的评估。

1.患者有内分泌代谢病、肝病史或易致肝损伤药物用药史。

2.患者的临床表现：可无症状。部分患者可出现乏力、纳差、肝区隐痛等症状和体征，以及基础病的临床表现。

3.实验室检查：（1）肝损伤指标检查：ALT和AST可轻度升高，通常在正常参考值上限1.5~2倍。（2）胆汁淤积指标检查：碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶可轻度升高，通常在正常参考值上限1.5~2倍。总胆红素、直接胆红素和间接胆红素、总胆汁酸。（3）肝脏的合成功能检查：总蛋白、白蛋白、球蛋白、凝血酶原活动度。（4）凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原活动度等。

4.影像学检查：（1）定性诊断：腹部超声、CT、磁共振成像检查等。（2）定量诊断：核磁共振波谱分析、标准化超声定量肝脏脂肪含量方法、FibroScan 或 FibroToch 检查、实时弹性成像（MRE）等。

5.肝组织穿刺活检病理诊断：必要时做此检查。

在此强调，关于肝腺瘤的诊断，利用现代影像学技术，肝腺瘤可以与其他肝脏病变，如局灶性结节性增生或肝血管瘤区分开来。然而，活检仍是诊断的金标准。此外，肝腺瘤亚型的病理检测亦越来越重要，因为有助于对患者进行风险分层。目前，只有肝细胞核因子1α（HNF-1α）和肝腺瘤的炎症亚型可通过对比增强磁共振成像可靠地区分，准确率约为85% ^［ 22 ］ 。

（二）内分泌代谢病相关肝损伤的诊断流程，见 图2 。

六、治疗

（一）针对内分泌代谢病原发病的治疗

对患者原发内分泌代谢病及其并发症，应合理、规范地选择最佳的治疗药物。治疗方案详见已发布的相关内分泌代谢病的诊疗指南，积极治疗原发病。

（二）内分泌代谢病合并各种肝病的治疗

1. 2型糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病：见相关专家共识 ^［ 34 ］ 。

治疗原则：首先对患者进行相关知识的健康教育。治疗目标：在控制2型糖尿病和 NAFLD 进展的基础上，同时控制心血管疾病的其他风险因素，如肥胖、高血压、血脂紊乱、高尿酸血症等，预防病变及保护靶器官，已发生心血管疾病或NASH者应分别给予相应治疗，以改善患者整体病情及长期预后。

（1）建议成立多学科团队以长期有效地管理2型糖尿病合并NAFLD患者。

（2）生活方式的干预：对超重/肥胖患者，建议减轻总体重的 7%~10%，减重的速度可控制在每周减轻0.5~1.0 kg，减重时，需限制热卡摄入，但避免极低热量饮食；应防治肌少症，可考虑中等强度有氧运动结合抗阻力训练。须戒酒。

（3）药物治疗：①降糖药物：吡格列酮对2型糖尿病、NAFLD和NASH的疗效确切，吡格列酮与二甲双胍联合治疗可为 2 型糖尿病合并 NAFLD 患者带来更大的临床获益。②心血管代谢风险的防治：降压治疗首选血管紧张素受体拮抗剂类药物。③肝病的药物治疗：2型糖尿病合并NAFLD 患者可酌情使用护肝药治疗，对NASH 患者可考虑联用1~2种护肝药（如多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等），连续 3个月检测肝酶在正常范围后，再巩固治疗3~6个月可逐渐减量停药。

除维生素E和噻唑烷二酮衍生物外，目前尚无针对NAFLD/NASH的特异性药物治疗。

2.内分泌代谢病合并自身免疫性肝炎：该病病情复杂，需请肝病科医生会诊，共同制定治疗方案，积极治疗自身免疫性肝炎，减少其对肝脏的进一步损害，以免加重内分泌代谢病肝损害的进展。

（1）针对自身免疫性肝炎：自身免疫性肝炎的总体治疗目标是获得并维持肝组织学缓解、防止进展为肝硬化和/或肝衰竭，进而延长患者的生存期，提高患者生活质量。生化缓解定义为血清转氨酶（ALT和AST）、IgG水平均恢复正常。肝组织学缓解定义为肝内炎症消失或轻微［以肝纤维化评分系统之Ishak评分系统标准的肝炎活动指数（HAI）<4分，或Scheuer分级系统标准的炎症活动度分级（G）≤1］。《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南》 ^［ 35 ］ 推荐：血清转氨酶和IgG水平升高和/或肝组织学炎症活动的自身免疫性肝炎患者，应启动泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤治疗方案，或泼尼松（龙）单药治疗方案。泼尼松（龙）初始剂量为0.5~1.0 mg·kg ^-1·d ^-1（通常30~40 mg/d），并逐渐减量以诱导生化缓解，联合治疗时可在泼尼松（龙）基础上加用硫唑嘌呤1 mg·kg ^-1·d ^-1（通常50 mg/d）。建议有条件时，在加用硫唑嘌呤前监测巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）和核苷酸焦磷酸酶15（NUDT15）基因型。监测巯基嘌呤代谢物水平可显著提高自身免疫性肝炎患者生化缓解。密切关注疗效，观察药物不良反应，给予及时处理。详见相关指南 ^［ 35 ］ 。

（2）原发性胆汁性胆管炎（PBC）：治疗原则：①基础治疗：熊去氧胆酸是治疗PBC的一线用药；②二线治疗：对熊去氧胆酸治疗效果欠佳的PBC患者，目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的二线治疗药物仅有6-乙基鹅去氧胆酸——奥贝胆酸（目前未在我国上市）；③贝特类降脂药如非诺贝特、苯扎贝特等，可改善熊去氧胆酸治疗效果不佳的PBC患者的生化指标，但须警惕转氨酶升高；④其他药物包括糖皮质激素（布地奈德、泼尼松龙、甲泼尼龙等）、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素A、他克莫司等免疫抑制剂、秋水仙碱，甚至利妥昔单抗（CD20单抗）等生物制剂等，多项临床研究探索这些药物在熊去氧胆酸治疗效果不佳的PBC患者中的疗效，但均未经大样本随机对照研究证实；⑤对症及并发症治疗；⑥肝移植；⑦特殊情况处理：抗体阳性，生化指标正常；稳定期是否可停药；合并系统性自身免疫病及自身免疫性肝炎；妊娠等情况详见指南 ^{［ 36 , 37 ］} 。

3. 内分泌代谢病合并病毒性肝炎：

（1）合并MAFLD的慢性乙型肝炎：治疗目标是如果无法获得抑制病毒复制或功能性治愈的疗效，亦考虑其他因素。请肝病科医生会诊，共同制定治疗方案。在抗病毒治疗的同时积极治疗MAFLD及其并存的肥胖和糖脂代谢紊乱，对改善慢性乙型肝炎合并MAFLD患者预后至关重要。参照《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，即使无肝酶增高和肝纤维化依据，对30岁以上的MAFLD患者，血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA 阳性（大于检测值上限）即应考虑抗病毒治疗，有肝硬化和肝细胞癌家族史的患者亦要放宽年龄标准。对合并MAFLD的慢性HBV感染者，施行下述临床管理措施：①早期诊断、动态监测慢性HBV感染者的肝脏脂肪变性；②HBV合并MAFLD患者的肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的监测；③抗病毒治疗：应综合评估核苷（酸）类似物（NAs）的选择和治疗的HBV DNA病毒载量及转氨酶起始阈值。对正在接受抗病毒治疗的患者，应密切监测HBV DNA水平和肝功能，对疗效不佳的患者，应及时调整治疗方案；④生活方式干预；⑤代谢合并症的管理 ^{［ 30 ， 38 , 39 ］} 。

（2）合并慢性丙型肝炎：所有丙型肝炎病毒 RNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或肝外表现，均应接受抗病毒治疗。抗病毒治疗终点为治疗结束后12周，采用敏感检测方法（检测下限≤15 IU/ml）检测不到血清或血浆中 丙型肝炎病毒 RNA（SVR12）。详见相关指南 ^［ 31 ］ 。

（三）治疗内分泌代谢病的药物导致的肝损伤

一旦确诊或怀疑由治疗药物导致的肝损伤，应立即或及时停用可疑药物，密切监测肝功能和凝血功能的变化，予对症支持、保肝、消退黄疸的治疗，尽量避免再次使用可疑或同类药物，必要时可考虑人工肝疗法和肝移植 ^［ 40 ］ 。可加用保肝药物治疗，药物酌情选用双环醇片、甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物等 ^［ 32 ］ 。

双环醇是首个开展治疗急性 DILI 适应证注册研究的口服药物。异甘草酸镁是目前唯一具有急性 DILI 适应证的药物。随机对照研究已证明，异甘草酸镁和双环醇可有效降低急性 DILI 患者的 ALT 和 AST 水平，促进 ALT 和 AST 恢复正常，以及肝损伤恢复。因此，对 ALT 显著升高的急性肝细胞损伤型或混合型 DILI 患者，推荐使用异甘草酸镁或双环醇治疗 ^［ 32 ］ 。

内分泌代谢病患者出现肝功能异常，临床情况复杂，内分泌代谢科医生需要与肝病、消化疾病、营养学、运动医学专业的医生共同讨论制定筛查、诊断和治疗方案，并在内分泌代谢病和肝病两方面同时进行风险管理。对存在肝损伤高风险的内分泌代谢病患者，如合并肝脏基础疾病、年龄>60岁、饮酒史等，需严格监测肝功能，必要时预防性应用保肝药物（如双环醇、水飞蓟素等），可能具有一定的临床获益。严格掌握内分泌代谢病导致肝损伤的治疗原则，积极治疗原发疾病，规范使用内分泌代谢病的治疗药物，根据肝损伤的特点进行有针对性的护肝治疗，遵循临床指南合理用药。

引用：张帆,连晓芬,黄才浩,等. 内分泌代谢病相关肝损伤的诊治策略[J]. 中华内科杂志,2024,63:(09)：893-900.