妊娠期多囊卵巢综合征诊治的研究进展
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妊娠期多囊卵巢综合征诊治的研究进展
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性最常见的内分泌疾病，患病率为10%～13%。其影响从青春期贯穿绝经后，涉及生殖、内分泌、代谢、心血管、精神心理等多个系统 [ 1 ]。PCOS患者在妊娠期间通常面临更高的妊娠和分娩并发症风险，包括妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、妊娠期高血压、流产、早产、小于胎龄儿和剖宫产等，并且可能对子代的发育产生负面影响 [ 2 ]。
近期，欧洲人类与生殖胚胎学会、美国生殖医学会、美国内分泌学会和欧洲内分泌学会整合循证证据，联合署名发布《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》 [ 1 ]，更新了PCOS的诊断和管理。为规范PCOS患者的孕期管理，我国专家也制定了《多囊卵巢综合征患者孕前、孕期及产后管理中国专家共识(2023年版)》 [ 2 ]。因此，本文聚焦PCOS最新研究进展，拟对其诊断、妊娠期病理生理、妊娠期并发症及管理的更新进行综述，旨在加深对妊娠期PCOS的认识，规范其管理，减少母婴不良妊娠结局的发生。
1 诊断
PCOS的诊断是排除性诊断。《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》修订了PCOS诊断的鹿特丹标准，成人PCOS在排除其他病因后，符合下述其中2项即可诊断：①排卵功能障碍；②高雄激素的临床表现或高雄激素血症；③超声检查多囊卵巢样形态或抗米勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平升高 [ 1 ]。鉴于妊娠期间发生的正常生理变化，PCOS的诊断标准不适用于妊娠期，并且在妊娠期间无法诊断PCOS。但在产前检查时，尤其是对于超重或肥胖的孕妇，可以通过其自述的孕前症状进行PCOS的筛查诊断 [ 3 , 4 ]，这有助于识别妊娠和分娩并发症的高危因素，以期获得更精细全面的孕期评估，更规范地进行孕期管理。
2 妊娠期病理生理
高雄激素血症和胰岛素抵抗是PCOS最主要的病理生理表现。由于垂体对促性腺激素释放激素敏感性增加，分泌过量黄体生成素，刺激卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素 [ 5 ]。卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟，导致小窦卵泡过多和排卵障碍。这些小的窦卵泡促使颗粒细胞分泌AMH，血清AMH浓度高于正常水平2～3倍 [ 6 ]。75%～95%的PCOS患者都会出现由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症 [ 7 ]。胰岛素抵抗和高胰岛素血症都会抑制肝脏性激素结合球蛋白合成，并可增强黄体生成素释放并促进卵巢和肾上腺分泌雄激素，增加总睾酮和游离睾酮的循环浓度 [ 8 ]。此外，高胰岛素血症抑制肝脏中胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)结合蛋白的产生。IGF-1负责触发鞘细胞中雄激素的产生，抑制IGF-1结合蛋白会导致血液循环中IGF-1的浓度升高，进而导致鞘细胞中雄激素的产生增加 [ 9 ]。
妊娠期间，PCOS孕妇的循环雄激素、胰岛素和AMH水平高于无PCOS孕妇 [ 10 ]。母体雄激素不直接穿过胎盘 [ 11 ]，而是被胎盘芳香化酶转化为雌激素来"保护"胎儿免受雄激素过量的影响。但是，PCOS孕妇的胎儿处于雄激素过量的环境中 [ 12 ]。因此，母体雄激素可能通过影响胎盘、胎儿类固醇生成以改变胎盘、胎儿内的雄激素水平 [ 13 ]。Maliqueo等 [ 14 ]研究发现PCOS孕妇的胎盘组织芳香化酶活性降低，与检测脐带血的雄激素水平结果存在矛盾 [ 14 , 15 , 16 ]。PCOS的动物模型中也发现，产前高雄激素状态会增加子宫动脉的血管张力 [ 17 ]，损害妊娠子宫的血液供应 [ 18 ]；还可能通过损害胎盘功能从而导致低胎盘重量、低出生体重和胎儿生长受限，尤其是对雌性后代 [ 13 , 19 ]。
另外，胰岛素抵抗指外周组织对胰岛素敏感性降低，使胰岛素生物效能低于正常，可导致机体代偿性形成高胰岛素血症，细胞内胰岛素、类胰岛素样生长因子的促分裂途径的作用因而放大。胎盘上发现了胰岛素受体的表达 [ 20 ]，表明胰岛素抵抗与胎盘损害之间存在联系 [ 21 ]。胰岛素、IGF-1和IGF-2已被证明可抑制人滋养细胞内芳香化酶活性 [ 22 ]，进一步加重了高雄激素状态。胰岛素抵抗还会阻碍IGF-1信号转导，从而影响滋养层侵袭和子宫动脉螺旋化，添加胰岛素增敏剂可恢复正常信号转导并促进适当的滋养层迁移和侵袭 [ 21 ]。此外，胰岛素抵抗带来的代谢改变使得循环促炎因子和抗炎因子失衡 [ 23 ]，炎症介质过表达以及活性氧的增加又可进一步加重代谢改变，导致血管疾病。因此，PCOS孕妇发生GDM、妊娠期高血压等心血管代谢疾病的风险显著增加 [ 24 , 25 ]。这些妊娠期并发症也会降低胎盘芳香化酶活性 [ 26 ]，减少胎盘重量，并对胎儿发育产生负面影响，使后代易发生生殖、代谢异常和心理障碍 [ 27 ]。
3 临床表现及妊娠期并发症
PCOS患者的临床特征存在个体差异性，并且在整个生命周期的不同阶段可有不同的表现。PCOS主要临床表现及并发症有生殖系统疾病(月经不规律、无排卵、多毛、不孕和妊娠并发症、子宫内膜增生和子宫内膜癌)、代谢疾病(胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、甲状腺功能减退及血脂异常)、心血管疾病、睡眠呼吸暂停综合征和心理特征(抑郁、焦虑、自卑、身体形象担忧和精神健康障碍) [ 10 ]。
PCOS孕妇最常见的妊娠并发症是GDM。《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》共纳入109项研究进行循证分析，结果显示，与无PCOS孕妇相比，PCOS孕妇妊娠期并发症风险明显增加：GDM( OR＝2.35，95% CI：1.90～2.90)、妊娠期高血压( OR＝2.20，95% CI：1.82～2.67)、子痫前期( OR＝2.28，95% CI：1.88～2.77)、流产( OR＝1.50，95% CI：1.20～1.87)、早产( OR＝1.54，95% CI：1.34～1.76)、剖宫产( OR＝1.23，95% CI：1.06～1.43)。PCOS孕妇体质量指数(body mass index，BMI)更高，妊娠期体重增加也更明显。校正BMI后的分析中，PCOS孕妇流产、GDM、妊娠期高血压、子痫前期和剖宫产的发生率仍明显增高，出生体重也明显降低。辅助生殖技术并不能减少PCOS患者妊娠后的流产、早产、胎儿发育不良和剖宫产风险 [ 1 ]。
PCOS与抑郁、焦虑、双相情感障碍、饮食失调和强迫症的风险增加有关，特别是在超重或肥胖、不孕和有多毛等高雄激素表现的PCOS的人群中 [ 28 ]。《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》纳入了47项关于PCOS患者心理疾病的研究进行荟萃分析，发现与未患PCOS的女性相比，PCOS患者抑郁( OR＝2.59，95% CI：2.11～3.16)、焦虑( OR＝2.68，95% CI：2.08～3.44)风险明显更高，且合并GDM和妊娠期高血压的孕妇更容易出现抑郁和焦虑 [ 1 , 29 ]。PCOS孕妇围产期抑郁和焦虑的风险更高，产后抑郁的风险较无PCOS孕妇增加了45% [ 30 , 31 ]。
PCOS孕妇GDM的发病率较高，巨大胎儿的发病率可能会增加，然而对临床研究的荟萃分析发现，与非PCOS孕妇相比，PCOS孕妇的胎儿出现低出生体质量( OR＝1.28，95% CI：1.04～1.59)、胎儿宫内生长受限( OR＝1.77，95% CI：1.16～2.69)、小于胎龄儿(校正BMI、年龄后 OR＝2.75，95% CI：1.50～5.04)的风险更高，巨大胎儿、大于胎龄儿在两组之间均无差异 [ 1 ]。这可能是因为PCOS的高雄激素环境和胰岛素抵抗损害了胎盘功能减轻了巨大胎儿的表现。这在动物研究中得到了证实，高雄激素血症可能会干扰胎儿生长，慢性高胰岛素血症也可能通过干扰正常的血管功能来限制胎儿的生长 [ 32 , 33 ]。PCOS组的新生儿转入新生儿重症监护病房的风险更高( OR＝2.3，95% CI：1.4～3.8) [ 33 ]，可能和PCOS组早产及其相关并发症如呼吸窘迫综合征等的发生率较高有关。
4 妊娠期管理
4.1 生活方式和体重管理
《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》中强调了生活方式管理是PCOS管理的核心，包括健康饮食和运动、行为管理，避免增重或实现适度的减重并维持，从而促进健康 [ 1 ]。
孕前BMI与不良围产期结局密切相关，增加妊娠期高血压、GDM、早产等不良妊娠结局的风险 [ 34 ]。研究表明，健康生活方式干预可使PCOS患者体重减轻至少5%，对代谢、生殖和心理方面均有益处 [ 1 ]。对于体重超出健康范围的女性，应根据个人能量需求、体重、食物偏好、运动水平和方法为其量身定制管理方案，以达到30%(500～750 kcal/d)的能量缺口或1 200～1 500 kcal/d的总摄入量(取决于个人的能量需求)，从而实现5%～10%的体重减轻 [ 10 ]。目前尚无针对PCOS患者的饮食推荐，可参考一般人群膳食指南的均衡饮食建议。运动方面，对于BMI在正常范围内的PCOS患者，建议其每周至少进行150 min中等强度或75 min高强度运动；而对于超重或肥胖的PCOS患者，应每周至少进行250 min中等强度或150 min高强度运动，以达到适度减肥和预防体重反弹的目的。此外，还应该减少久坐时间，每周非连续的2 d进行肌肉强化锻炼 [ 10 , 35 ]。
《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》 [ 1 ]更新了减重手术在PCOS管理中的应用建议，提出BMI>35 kg/m 2和BMI在30～34.9 kg/m 2并伴有相关代谢合并症的PCOS患者，生活方式干预的效果不佳时，可考虑减重手术。减重手术可以改善排卵和生育能力，减少妊娠合并症 [ 36 ]，但同时也可能会导致营养缺乏，从而增加围产期死亡率、早产和小于胎龄儿的发生风险 [ 1 ]。因此，建议接受手术治疗的PCOS患者需待体重稳定，通常术后至少1年后再计划妊娠。减重手术通常可以改善胰岛素抵抗、糖耐量受损、高脂血症和睡眠呼吸障碍，但作为一种干预措施来改善PCOS患者的受孕率或妊娠相关并发症还处于探索阶段，目前相关数据证据等级较低，仍需大量高质量研究明确其具体疗效，以指导临床应用。
PCOS孕妇在孕期仍要注重生活方式和体重的管理。孕期增重可参照我国《妊娠期高血糖诊治指南(2022)》中不同孕前BMI孕妇的推荐妊娠期增重目标 [ 2 ]，如 表1 所示。妊娠期适量运动可减少GDM、妊娠期体重增加过多、妊娠期高血压等的发生率 [ 37 ]。鼓励所有无禁忌证如胎膜早破、早产、宫颈功能不全、不明原因的持续性阴道出血等的孕妇在整个怀孕期间都进行适量运动，尤其是孕前超重或肥胖的孕妇。推荐每周至少应进行累计150 min的中等强度的运动，每次持续30～60 min，至少3～4次(最多每天1次)，鼓励每天都进行锻炼，运动方式可结合各种有氧和阻力训练，如游泳、慢跑、瑜伽、普拉提 [ 37 , 38 ]。
4.2 血糖管理
考虑到PCOS孕妇妊娠期高血糖的发生风险较高，所有PCOS患者孕前3个月内应进行胰岛素释放试验及75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)检查。如果孕前检查未进行OGTT，应在第1次产前检查时根据空腹血糖进行妊娠期高血糖分类，空腹血糖在5.1～5.6 mol/L，建议在妊娠24～28周重复进行OGTT [ 1 , 2 , 35 ]。PCOS孕妇合并妊娠期高血糖时应参照我国《妊娠期高血糖诊治指南(2022)》管理 [ 39 ]。
二甲双胍用于PCOS的治疗可起到纠正胰岛素抵抗、控制体重、促排卵等作用 [ 4 ]。对已明确诊断2型糖尿病且使用二甲双胍治疗的PCOS患者可在计划妊娠前调整为胰岛素，也可知情同意下继续使用二甲双胍 [ 2 ]。近年来，大量研究关注于二甲双胍在妊娠期使用的安全性和有效性。《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》 [ 1 ]对7项随机对照试验进行荟萃分析，指出PCOS孕妇孕期服用二甲双胍可以减少孕期体重增加的幅度( OR＝－1.65，95% CI：－2.90～－0.40， P＝0.01)和早产风险( OR＝0.48，95% CI：0.28～0.82， P＝0.007)，但是并不能预防GDM、晚期流产、妊娠期高血压、子痫前期和巨大胎儿 [ 1 ]。由于二甲双胍可通过有机阳离子转运体转运到线粒体膜中，线粒体膜在胎儿和胎盘中都大量存在 [ 40 ]，因此胎儿的代谢可能会受到二甲双胍的影响。目前已有研究表明，母亲孕期暴露于二甲双胍不增加新生儿死亡、低血糖和先天畸形的风险 [ 41 , 42 ]，但是对子代的随访发现，产前二甲双胍暴露可能会加速出生后的生长。对子代2岁时的随访发现，暴露于二甲双胍的子代上臂中部周径、肩胛下皮褶、肱二头肌皮褶厚度较应用胰岛素的子代明显增加，体脂率、腹围、总脂肪量等无显著差异 [ 39 ]。另有一项对PCOS子代的随访研究发现，与安慰剂组相比，妊娠期应用二甲双胍的子代4岁时BMI较高，超重或肥胖患病率增加 [ 43 ]。我国《妊娠期高血糖诊治指南(2022)》明确提出了妊娠期二甲双胍使用的适应证和禁忌证：对于已经被诊断为GDM或妊娠合并2型糖尿病孕妇单用胰岛素血糖控制不佳者；或孕妇因主客观条件无法使用胰岛素(拒绝使用、无法安全注射胰岛素或难以负担胰岛素的费用)，且同时无二甲双胍的使用禁忌证时，充分沟通并知情同意后可使用二甲双胍；二甲双胍禁用于胰岛素依赖性糖尿病、肝肾功能不全、心力衰竭、糖尿病酮症酸中毒和急性感染者 [ 39 ]。
4.3 血压管理
PCOS孕妇应从备孕期开始监测血压并贯穿整个妊娠期。PCOS患者孕前检查或首次产检时应筛查是否存在子痫前期的高危因素，妊娠期间一旦出现血压升高，应评估是否存在子痫前期的症状和体征，并积极完善相关辅助检查，做到早发现、早治疗 [ 2 ]。若妊娠期发现血压升高达140/90 mmHg，应遵循我国《妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)》进行降压治疗，同时应注意PCOS患者的个体差异，合理选择降压药物，主张平稳降压，血压应不低于130/80 mmHg，以保障胎盘血流灌注 [ 44 ]。
4.4 心理健康管理
《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》强调了在诊断PCOS时应同时进行抑郁、焦虑和其他精神健康障碍的常规筛查，尤其是BMI较高、不孕、有高雄激素表现的患者 [ 1 ]。指南推荐可使用爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)筛查孕妇是否存在心理疾病，在有临床指征时可重复筛查 [ 4 ]。提高对PCOS患者孕前、妊娠期、产后心理健康的关注，积极采取措施来改善抑郁和焦虑状况，必要时可向心理咨询团队寻求专业的帮助。
《2023国际多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》 [ 1 ]还提出了要提高医务工作者、PCOS患者及其家属对体重偏见、体重羞耻感的认识。调查发现，医务工作者及PCOS家属过度强调体重，使得PCOS患者产生了体重耻辱感，而这与一系列不健康的行为如暴饮暴食、逃避运动等相关。指南提倡医务工作者用"体重过高"来替代"超重"和"肥胖"，向患者传递虽然体重过高是PCOS相关的指标，但判断PCOS及其并发症的发生风险需要评估更广泛的因素 [ 1 ]。
4.5 产后管理
产后应对PCOS患者的血糖、血压、体重、吸烟、饮酒、饮食、运动、睡眠以及心理、情绪和性健康进行随访。对于存在孕前糖尿病合并妊娠(pregestational diabetes mellitus，PGDM)、GDM的PCOS产妇，推荐产后42 d再次复查OGTT，产后3年内每年进行1次OGTT检查评估糖耐量受损和2型糖尿病情况 [ 2 ]。PCOS患者产后心血管疾病如高血压心脏病、血栓性疾病等的概率高出1.3～1.5倍 [ 4 ]，因此无论孕前或孕期血压是否升高，产后也建议每年评估血压情况 [ 2 ]。目前PCOS产妇母乳喂养的有限数据表明，母乳喂养成功率较低，这可能和较高的BMI有关 [ 45 , 46 ]。尽管PCOS产妇母乳喂养强度和持续时间对母亲和子代的长期益处尚未进行研究，但已经发现患有GDM且母乳喂养至少6个月的产妇患2型糖尿病的风险降低，其后代患儿童肥胖的长期风险也降低 [ 47 ]。因此，鉴于PCOS产妇产后肥胖和2型糖尿病的风险较高，应鼓励其进行母乳喂养，并争取达到健康的体重 [ 2 ]。产后体重滞留是代谢性疾病和2型糖尿病最主要的危险因素之一 [ 48 ]。研究发现在2型糖尿病高危人群中，生活方式管理或二甲双胍对延缓糖尿病进展有效 [ 48 , 49 ]。关于母乳中二甲双胍含量的研究有限，但数据表明其排泄量很低，且目前没有婴儿低血糖的报道 [ 49 ]。因此，鼓励产后延续健康的生活方式，并恢复或开始使用二甲双胍，这对预防代谢功能障碍和2型糖尿病非常重要 [ 50 ]。
综上所述，PCOS女性患不孕症、心血管、代谢疾病等风险较高，孕前应全面评估和筛查，对异常者可通过生活方式管理和减重等方式干预后再考虑妊娠。妊娠期间，PCOS孕妇易发生妊娠及分娩并发症，同时宫内环境也不利于胎儿的生长发育，孕期应进行精细全面产检，做到及时发现，规范诊疗。产后心血管、内分泌、代谢、心理等系统的紊乱状态可能会持续，此时更不宜放松警惕，做好PCOS的全生命周期管理。
引用：李亚楠,范建霞. 妊娠期多囊卵巢综合征诊治的研究进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2024,16(04)：8-14.