免疫检查点抑制剂相关肺炎的CT研究进展
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免疫检查点抑制剂相关肺炎的CT研究进展
近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的应用开启了肿瘤治疗领域的新格局。大量临床研究表明，ICI的使用改善了多种恶性肿瘤的总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progress free survival，PFS）和客观缓解率（objective response rate，ORR） ［ 1 ］ 。ICI在促进自身免疫系统激活的同时，持续活化的T细胞也导致了包括肺在内的多个器官系统的不良反应，即免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE） ［ 2 ］ 。免疫检查点抑制剂相关肺炎（ICI-related pneumonitis，CIP）是ICI治疗中一种相对罕见的irAE，可能导致患者死亡 ［ 3 ］ ，这也是临床停用免疫治疗药物的常见原因 ［ 4 ］ ，美国胸科学会官方研究声明中将其列为最严重和致命的irAE ［ 5 ］ 。因此，CIP应引起临床医师和影像医师的高度重视。本文就CIP的发生机制及临床特征、CT影像学表现以及基于影像组学预测CIP的研究现状进行综述，并对其应用前景做出展望。
接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期肺癌患者的潜伏结核感染及活动性结核病管理
一、CIP的发生机制及临床特征
1.CIP的发生机制：CIP的确切发生机制目前尚不清楚，涉及多种自身免疫因素，主要的科学假说包括以下3种：（1）T淋巴细胞对肿瘤细胞与正常肺组织中某些交叉抗原活性增加，以及负向调节炎性反应的调节性T细胞减少 ［ 6 ］ ，导致T淋巴细胞活性失调；（2）治疗前已经存在的自身抗体水平增高 ［ 7 ］ ；（3）正常组织中的T淋巴细胞被激活，进而分泌白细胞介素1α、白细胞介素2和干扰素α2等炎性细胞因子，介导组织损伤 ［ 8 ］ 。既往研究报道的CIP病理学改变主要包括淋巴细胞浸润、肉芽肿性炎症和机化性肺炎 ［ 9 ］ 。Naidoo等 ［ 10 ］ 观察了研究队列中出现肺炎时接受肺穿刺的11例CIP患者病理切片，发现4例表现为间质性肺炎、3例为机化性肺炎、1例为弥漫性肺泡损伤、3例无明显异常；间质炎症浸润中有3例出现肉芽肿，2例出现嗜酸性粒细胞。然而，尚不清楚组织样本中的浸润性炎症细胞是否为特定亚群，是否与抗肿瘤T淋巴细胞同源。
2.CIP的流行病学特征及临床危险因素：根据回顾性流行病学研究报告，CIP发病率为3.5%~19%，且多数研究中真实世界用药CIP发生率高于临床试验 ［ 10 , 11 , 12 ］ 。肿瘤原发部位不同，其CIP发病率存在一定差异，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者较其他恶性肿瘤患者CIP发病率更高、起病更早，这是否反映了肺癌患者肺储备降低或者提示了瘤周肺组织免疫相关事件易感性高均尚未可知 ［ 13 , 14 , 15 ］ 。不同类型ICI药物的CIP发病率及发病时间亦有不同：抗程序性细胞死亡蛋白1（programmed-cell death-1，PD-1）及抗程序性细胞死亡配体1（programmed cell death protein ligand-1，PD-L1）比针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）的免疫抑制剂更易发生CIP ［ 16 , 17 , 18 ］ 。在接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，0.16%~14.6%发生肺炎，发病时间从6天至21.1个月不等，中位发病时间为开始ICI后的前3个月内 ［ 10 ， 14 ， 16 , 17 ， 19 , 20 , 21 , 22 , 23 ］ 。PD-1抑制剂肺炎的发生率比PD-L1抑制剂更高（全级肺炎发生率分别为3.6%、1.3%，≥3级肺炎发生率分别为1.1%、0.4%） ［ 19 ］ 。CTLA-4抑制剂通常引发类结节病样反应（5%~6.7%）而不是肺炎。相反，类结节病样反应在其他ICI药物治疗中相对罕见（<0.1%） ［ 18 ， 24 , 25 ］ 。
与免疫单药治疗相比，免疫联合治疗的CIP发病率更高 ［ 10 ， 14 ］ ，其相对风险为2.92（95% CI 1.60~5.33， P=0.0005） ［ 26 ］ 。有研究认为CIP的发生与ICI剂量水平或治疗持续时间之间没有明确相关性 ［ 27 ］ 。多项研究证实既往有肺间质疾病（interstitial lung disease，ILD）患者CIP发生率明显增高 ［ 28 , 29 , 30 ］ 。Yamaguchi等 ［ 28 ］ 对125例NSCLC接受免疫联合化疗患者的回顾性分析中发现，既往ILD患者的CIP发生率（50.0%）约是无ILD患者（6.7%）的7.5倍；多变量logistic回归分析显示，既往ILD（ OR=19.07，95% CI 4.24~85.67， P=0.0001）是CIP危险因素。部分研究显示曾接受胸部放疗患者CIP风险增加 ［ 31 ］ ，但在Ⅲ期不可切除NSCLC患者放化疗后接受durvalumab巩固疗法的研究中并未观察到CIP与放疗剂量间的相关性 ［ 32 ］ 。多数研究认为CIP的发病率与癌症病理类型无显著相关 ［ 31 ， 33 ］ ，这与一项纳入了35项研究包含142 703例患者的Meta分析结果存在分歧，后者认为肺鳞癌患者CIP发病率更高（ OR=1.31，95% CI 1.18~1.45， P<0.001） ［ 20 ］ 。尽管以上临床及病理特征对CIP有提示作用，但仍缺少可以应用于临床的预测效能较好的CIP预测模型。
3.CIP的临床症状及严重程度分级：CIP的临床症状多变且没有特异性，常见咳嗽、气促和呼吸困难，较少见发热、咳痰、咯血和胸痛 ［ 10 ， 15 ， 21 ， 34 ］ ，1/3的患者在发生肺炎时无症状 ［ 10 ］ 。CIP临床症状的严重程度可从轻微到危及生命，并可迅速进展导致患者死亡。不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版将免疫治疗不良反应严重程度分为5级：1级（轻度，无症状或轻度症状；仅为临床或诊断所见；不推荐治疗）、2级（中度，推荐小限度、局部或无创治疗；限制适龄的工具性日常生活活动）、3级（严重或有重要医学意义但不会立即危及生命：推荐住院治疗或延长住院时间；致残；限制日常生活自理活动）、4级（危及生命，需要紧急干预）和5级（不良反应导致的死亡）。大多数CIP是轻症肺炎（1级和2级） ［ 10 ］ ，停用ICI或给予皮质类固醇治疗后症状改善，然而部分患者可能出现类固醇难治性CIP，即皮质类固醇治疗48 h至2周后CIP临床症状无改善 ［ 35 ］ ，此类CIP首次出现时多表现为重症肺炎（3级及以上）；亦有少数情况用药后肺炎仍会恶化，并可能导致患者死亡。美国东部肿瘤协作组评分低、吸烟史、肺功能较差等均是重度肺炎的危险因素 ［ 36 ］ 。
二、CIP的CT影像学特征
1.CIP常见影像表现：CT检查以其操作方便快捷、图像分辨率高等独特优势，成为CIP诊断和评估的重要手段，可在CIP处于可逆性阶段时早期发现，并帮助鉴别其他可能的病因。因此，当接受免疫治疗患者出现咳嗽、新发或加重的呼吸困难等症状时应及时行胸部CT检查 ［ 37 ］ 。此外，胸部CT对监测CIP演变及评估激素治疗效果也起着重要作用。但由于CIP发病时间不定，临床症状和影像学表现多样 ［ 10 ］ ，CIP的及时和精准诊断极具挑战性。目前国内外指南共同强调CIP诊断是排除性的 ［ 37 ］ ，诊断需联合临床、影像学及必要的组织学检查，建议影像医师仅作提示性意见并结合临床，不建议作出单独的CIP诊断。基于美国Fleischner学会及中华医学会呼吸病学分会肺癌学组的CIP诊治专家共识 ［ 37 , 38 ］ ，本文将CIP诊断标准定义如下：（1）CT上新发现的肺部阴影；（2）与开始应用ICI有时间关联；（3）排除其他可能的原因（如肺部感染、肿瘤进展、弥漫性肺泡出血、肺水肿、肺癌性淋巴管炎及放射性肺炎等）。
CIP的影像学表现缺乏特异性，常见的影像表现包括磨玻璃密度影、实变、支气管扩张、结节影、网格影、小叶间隔增厚和胸腔积液等，其中以磨玻璃密度影、实变及网格影最多见 ［ 15 ， 21 , 22 ， 34 ］ 。CIP常累及双肺，受累肺叶多为3个及以上，边界不清 ［ 34 ， 36 ］ ，以偏侧分布多见，肺癌患者CIP主要围绕肺内原发灶周围分布 ［ 21 ］ 。
2.CIP的影像学分型及分级：目前尚缺少统一的CIP影像学分型，大多数学者提出的分类基于美国胸科学会/欧洲呼吸学会间质性肺炎的分类和诊断标准 ［ 39 ］ ，包括机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）、细支气管炎、急性间质性肺炎/急性呼吸窘迫综合征（acute interstitial pneumonia/acute respiratory distress syndrome，AIP/ARDS）。2021年发布的Fleischner指南中将药物相关性肺炎的CT影像学模式分为5种 ［ 37 ］ ，其中4种在免疫治疗中可见：（1）NSIP，从片状磨玻璃影发展至不规则网状影，肺叶结构破坏和牵拉支气管扩张，伴或不伴实变；双侧、对称分布，主要累及下肺；（2）OP，多发斑片状密度增高影，典型分布于支气管血管周围和（或）外周肺野；可能会出现反晕征；（3）HP，模糊的小叶中心结节，双肺磨玻璃影，大片状或肺叶区域的马赛克灌注；（4）弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD，即AIP/ARDS模式），在渗出期，为双肺广泛磨玻璃影伴实变；机化和纤维化阶段为牵拉性支气管扩张，晚期肺体积减小。多数研究一致认为OP是最常见的CT影像模式 ［ 15 ， 40 ］ 。Pang等 ［ 34 ］ 研究中OP和NSIP占比相同（38.9%）。Huang等 ［ 22 ］ 研究中，早发型CIP（ICI治疗6周及以内出现CIP）主要为OP模式（7例，50.0%），晚发型（ICI治疗6周后出现CIP）主要为NSIP模式（9例，50.0%），但两组间影像学模式差异无统计学意义（ P=0.096）。通常CIP影像表现为非单一模式，此时报告其占主导地位的模式即可 ［ 37 ］ 。另有学者发现少数OP型肺炎在CT上可表现为不规则的孤立或多发结节样影 ［ 41 ］ 。ICI还可能引起既往胸部放疗区域内出现免疫相关肺部炎症，即放疗回忆性肺炎，表现为在超出放射性肺炎常规时间窗（放疗后4~12周内）的CT检查中新发肺炎，分布于放疗靶区内，主要影像表现为斑片状磨玻璃密度影或实变影 ［ 42 ］ 。
美国临床肿瘤学会指南基于CIP临床和影像学表现提出分级系统 ［ 4 ］ ：1级，无症状，局限于1个肺叶或<25%的肺实质，仅为临床或诊断所见；2级，有症状，累及1个以上肺叶或25%~50%的肺实质，需进行医学干预，限制工具性日常生活活动；3级，严重症状，需住院治疗，累及所有肺叶或>50%的肺实质，限制日常生活自理活动；4级，危及生命的呼吸困难，需紧急干预。
三、CIP与免疫治疗疗效及预后相关性
出现CIP对肿瘤患者生存是否有影响一直备受争议。部分研究认为患者接受免疫治疗后出现irAE表明其处于积极的免疫状态，预示疗效较好 ［ 43 ］ 。一项针对晚期NSCLC免疫治疗相关ILD与预后相关性研究中，将纳入患者分为非irAE组与irAE组，后者依据是否存在ILD进一步细分为irAE-ILD组和irAE-非ILD组，与irAE-非ILD组、非irAE组相比，irAE-ILD组的ORR更高（63%），中位PFS更长（15.9个月） ［ 44 ］ 。然而，部分研究却观察到出现CIP的NSCLC患者较未出现CIP患者总生存率降低。Tiu等 ［ 45 ］ 的回顾性真实世界多中心研究中，收集了肺癌患者免疫治疗开始后6个月内出现CIP者的随访信息，与非CIP组对比，CIP组需要重症监护的风险增加了3倍多（ HR=3.59，95% CI 2.31~5.57），死亡风险亦增高（ HR=2.34，95% CI 1.47~3.71）。
部分研究探讨了CIP发生时间与预后及生存的潜在联系。Huang等 ［ 22 ］ 发现NSCLC的CIP早发型（ICI治疗6周及以内出现CIP）≥3级占92.9%、死亡率为50.0%，晚发型（ICI治疗6周后出现CIP）≥3级占50.0%、死亡率为11.1%，早发型总生存率明显低于晚发型（ P<0.05）。张倩等 ［ 21 ］ 回顾性分析了38例CIP患者的临床和影像资料并随访观察炎症转归情况，在30例随访时间>1个月的患者中，17例CIP完全吸收（完全吸收组），13例部分吸收或稳定（未完全吸收组），完全吸收组中位CIP发生时间为55 d，短于未完全吸收组（128 d， P=0.022），提示越早发生的CIP更可能完全吸收。
CIP的影像学表现除提示肺炎的严重程度外，可能也预示着不同的预后。AIP/ARDS模式往往对应CTCAE的高级别CIP，其次是OP模式，而NSIP和HP模式对应较低级别CIP ［ 40 ］ ，低级别CIP患者的生存率显著高于高级别患者 ［ 34 ］ 。Watanabe等 ［ 16 ］ 研究证实晚期NSCLC患者出现irAE者OS延长，CIP影像表现为磨玻璃影型的患者OS较OP模式明显缩短，但二者PFS无显著差异。以上研究提示CIP影像特点可能是影响炎症转归和患者预后的重要因素。
四、基于CT影像组学预测CIP
影像组学是一个转化研究领域，用数学算法从医学图像中捕捉肉眼无法识别的肿瘤介观特征，在影像（宏观）与组织学（微观）之间架起一座桥梁，从而开辟了表征肿瘤特征的新维度 ［ 46 ］ 。影像组学与能够处理大量数据集的机器学习相结合，有望为CIP的个体化风险预测、鉴别诊断及预后评估提供新的工具。
MD Anderson的Colen等 ［ 47 ］ 是该领域的探索先锋，他们对2例发生CIP和30例未发生CIP患者的基线胸部CT图像进行了影像组学分析。通过一阶和二阶纹理分析，从每例患者的左右肺各3处感兴趣容积中共提取了1 860个影像组学特征，并最终筛选出2个具有显著差异的影像组学特征：偏度（直方图对称性的度量）和平方和的角方差（离散度的度量）。该模型预测CIP的准确度达100%，但由于纳入样本量少，且病例组与对照组分布极为不均衡，其结果有待进一步大样本临床验证。随后，多名学者围绕该领域进行了更深入的研究。Tan等 ［ 31 ］ 提出了基于临床数据和治疗前CT图像的深度学习模型（无需预先分割ROI而直接从图像中学习特征）来预测接受免疫治疗患者的CIP风险。该研究回顾性收集了未接受胸部放疗的肺癌患者中24例发生CIP和24例未发生CIP患者的治疗前6个月内基线CT图像和临床资料，提出了一个使用多模态数据、两阶段迁移学习和对比学习的深度学习模型，该模型能够准确区分发生与不发生CIP患者，诊断准确度为0.920。Chen等 ［ 48 ］ 针对使用抗PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者队列，基于85例NSCLC患者胸部增强CT上的肿瘤影像组学特征和其CD 274计数，以PD-L1蛋白编码基因的RNA表达作为响应矢量，开发了一种基于影像基因组学生物标志物，即肺癌免疫治疗-影像组学预测向量（lung cancer immunotherapy-radiomics prediction vector，LCI-RPV）。亚组分析表示LCI-RPV能很好预测使用PD-L1抑制剂患者的CIP发生（曲线下面积为0.74，95% CI 0.53~0.95）。Cheng等 ［ 49 ］ 联合临床（既往肺部疾病）、血清标志物（绝对淋巴细胞计数和乳酸脱氢酶）以及运用卷积神经网络算法提取可预测CIP的CT影像特征进而计算得出的CT评分构建了列线图模型（一种能够将logistic回归模型可视化的低成本无创性工具），以预测接受免疫治疗肺癌患者CIP的发生风险。与单独的影像学或临床模型相比，列线图模型在验证集中具有更高的准确度（0.928）、灵敏度（0.750）和特异度（1.000）；决策曲线分析显示，在训练集和测试集中，列线图模型均较单独的影像学或临床模型提供了更好的净效益。
综上所述，CIP发病率相对较低，但可能导致患者出现致命性呼吸衰竭，因此应给予高度关注。目前国内外有关CIP影像学特征的研究多为小样本量回顾性分析，尽管提出了CIP的CT影像分型，但仍旧存在一些问题，如不同阅片者的CIP影像学评估可能存在一定差异，仍然存在一些无法分类的病变等。基于影像组学的影像人工智能分析在CIP预测的先驱研究证实了其可行性。未来多尺度信息融合的多中心大样本前瞻性研究有望为临床提供有效的CIP预测标志物，以帮助临床医师实现早期风险分层，提高早期诊断率，及时调整治疗方案以改善患者预后。
引用：王雪琦,刘颖. 免疫检查点抑制剂相关肺炎的CT研究进展[J]. 中华放射学杂志,2024,58(04)：460-464.