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幽门螺杆菌（ Helicobacter pylori，HP）感染是全球流行率最高的一种细菌性传染病，全球约半数人是HP的慢性感染者 [ 1 ]，我国人群的感染率为40.7%~ 44.2% [ 2 , 3 ]。HP不仅与消化不良、慢性胃炎和消化性溃疡的发生密切相关，还是世界卫生组织认定的Ⅰ类致癌菌，其感染者患胃癌的风险比正常人群增加了4~6倍 [ 1 , 4 ]。根除HP可有效控制相关疾病进展，减少癌症发生风险。然而，全球HP对抗菌药物的耐药率急剧升高，使其感染的根除治疗面临巨大挑战。Chen等 [ 5 ]对我国2016—2020年70项研究的meta分析结果显示，我国克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率分别为34%[95%置信区间（confidence interval， CI）：30%~39%]、78%（95 %CI：73%~84%）、35%（95 %CI：30%~40%）、3%（95 %CI：1%~5%）、2%（95 %CI：1%~4%）和1%（95 %CI：0~4%）。呋喃唑酮是硝基呋喃类抗菌药。在20世纪90年代，呋喃唑酮与不同的抗生素和铋剂联合使用被认为是治疗HP感染的良好选择 [ 6 ]。但因其安全性问题，呋喃唑酮在欧洲和美国均未被批准使用 [ 1 , 7 ]。我国HP对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率较高，而对呋喃唑酮耐药率低，《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》 [ 8 ]推荐其在HP耐药率较高的地区或难治性HP感染患者中与阿莫西林或四环素合用作为根除HP感染的药物。呋喃唑酮常见不良反应有恶心、头晕、味觉障碍、腹痛、厌食症、疲劳、消化不良、头痛、皮疹等 [ 7 ]，严重不良反应包括多发性神经炎、过敏性休克和双硫仑样反应等 [ 9 ]，鲜有间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的报道。本文对华中科技大学协和深圳医院（我院）呼吸科收到的7例呋喃唑酮诱导的ILD及国内外相关文献报道进行回顾性分析，旨在总结呋喃唑酮所致ILD的临床特征，为临床提供参考。
研究对象来源于2022年4月1日至2023年4月1日在我院呼吸科住院治疗的7例呋喃唑酮相关ILD患者和国内外文献报道的呋喃唑酮相关ILD病例。医院病例为研究者在临床工作中以主动收集的方法积累临床病例。纳入标准：（1）临床诊断为ILD；（2）发病前有呋喃唑酮治疗史；（3）经影像学、细菌学和其他实验室检查排除细菌、病毒、支原体感染等原因引起的ILD；（4）经呼吸科、感染科、风湿免疫科、临床药学等多学科会诊，排除其他并用药物所致，诊断为呋喃唑酮相关ILD（呋喃唑酮与ILD的因果关系根据Karch-Lasagna评定法 [ 10 ]评为"肯定"或"很可能"）的患者。利用医院信息系统收集患者的以下信息：（1）患者基本信息，包括性别、年龄、呋喃唑酮治疗的相关疾病和主要共病；（2）药物治疗信息，包括既往药物过敏史（有青霉素过敏史者抗菌药物不宜选择阿莫西林）、呋喃唑酮及联用药物的用法和用量；（3）ILD特征，包括首次用药到出现临床症状的时间（潜伏期）、主要症状、肺部影像学检查、肺功能检查、动脉血氧分压、动脉血氧饱和度、嗜酸粒细胞计数、ILD因果关系评价和严重程度分级（美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准5.0版 [ 11 ]分级标准）；（4）治疗措施及转归。对上述信息进行描述性统计分析。以"呋喃唑酮""痢特灵"和"肺损伤""肺炎""肺病""肺毒性"为中文检索词，以"furazolidone""pulmonary hypersensitivity""pulmonary toxicity""lung diseases""pneumonia""pneumonitis"为英文检索词，分别检索万方医学、中国知网、中华医学期刊全文数据库和PubMed（截至2023年8月）中呋喃唑酮相关ILD文献。收集文献的以下信息：（1）文献第一作者、报告年份和国家；（2）所涉及患者的性别、年龄和呋喃唑酮治疗适应证或目的；（3）呋喃唑酮剂量；（4）呋喃唑酮相关ILD的潜伏期、主要症状、血气分析、胸部影像学检查、嗜酸粒细胞计数或百分比、治疗、预后和再激发反应等。对收集的病例进行描述性统计分析。
7例呋喃唑酮相关ILD患者的临床特征见 表1 。其中男性2例，女性5例；年龄20~48岁，中位年龄34岁；均因患HP相关胃炎应用含呋喃唑酮片（0.2 g、1次/d）的铋剂四联方案治疗，其中3例为其他方案经治复发者，2例为其他方案经治不耐受者，2例初治患者因有青霉素过敏史未选择与阿莫西林联合的方案。7例患者从首次用药到出现临床症状的时间为9~12 d，中位时间为10 d。所有患者均有发热，其中6例最高体温超过39.0 ℃；6例有呼吸系统症状，包括干咳5例、呼吸症状（呼吸困难、呼吸不畅、气促等）5例、咽痛和胸痛各1例。7例患者的高分辨率胸部CT检查均符合ILD改变，表现为双肺弥漫性阴影（如磨玻璃样、网络状、斑片状、条索状密度增高阴影）、小叶间隔增厚等，其中1例有胸腔积液（例2）。7例嗜酸粒细胞计数均在正常范围内。5例患者进行了肺功能检查，其中3例有轻度通气功能障碍，1例中度通气功能障碍，1例肺功能正常。血气分析提示1例患者（例7）有轻度低氧血症但未出现呼吸衰竭。ILD严重程度除例7为3级外，其他6例均为2级。7例患者入院后均未再使用呋喃唑酮片，给予左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g、1次/d静脉滴注和对症治疗，原方案中的铋剂和质子泵抑制剂（PPI）继续服用。其中5例伴有呼吸症状的患者使用了甲泼尼龙40 mg、1次/d静脉滴注2~5 d。停用呋喃唑酮后1~2 d，患者的体温均恢复正常，其呼吸系统症状于停药2~6 d消失，其中4例患者出院前复查胸部CT，结果显示小叶间隔增厚和磨玻璃影或条索影较前吸收或好转。住院时间为3~10 d，平均6 d。根据呋喃唑酮与ILD出现和消失的时间相关性排除其它联用药物所导致的ILD，呋喃唑酮与ILD的因果关系评价均为很可能。
检索国内外相关数据库，共收集到9篇文献，报道了18例呋喃唑酮相关ILD [ 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ]。18例患者中，2例来自美国 [ 12 , 15 ]、1例来自英国 [ 13 ]，分别报道于1972、2005和1973年，用于预防或治疗腹泻、肠道感染；其余均来自中国，除1例 [ 14 ]报道于1984年用于治疗疾病外，其余14例均报道于2022—2023年用于治疗HP感染。18例患者中男性8例，女性10例；年龄19~61岁，中位年龄37岁。16例有呋喃唑酮治疗剂量的描述，除3例 [ 14 , 15 , 17 ]剂量较大（分别为0.1 g、4次/d，0.125 g、4次/d和0.1 g、3次/d）外，其余患者的治疗剂量均为0.2 g/d（0.1 g、2次/d或0.2 g、1次/d）。呋喃唑酮相关ILD的潜伏期为2~14 d，中位时间为10 d，其中13例>7 d。16例患者有发热症状，14例有呼吸系统症状（咳嗽、气促、胸闷和呼吸困难等），其中1例为呼吸衰竭，其他症状包括胸痛（3例）、流感样症状（发热伴浑身酸痛或四肢痛等，3例）、头痛和咽喉症状（各2例）、结膜出血和皮疹（各1例）。16例患者有血气分析检查的描述，其中3例有低氧血症（中度2例，轻度1例）。所有患者均有胸部影像学检查，均符合ILD的影像学改变（1例未具体描述，但诊断为ILD [ 20 ]）。18例患者均描述了末梢血嗜酸粒细胞计数或百分比，12例升高，其中7例在发病初期正常，随疾病进展而升高。6例有肺功能检查的描述，均正常（1例患者的检查时间在疾病康复后 [ 13 ]）。见 表2 。18例患者在发病后均停用呋喃唑酮，17例对治疗进行了具体描述，其中7例使用了糖皮质激素 [ 12 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 ]；部分患者使用了抗菌药物，其中1例使用了呼吸机辅助通气 [ 20 ]。所有患者经治疗后均好转或痊愈，2例患者再激发阳性（再次用药，反应再现） [ 14 , 20 ]，1例体外淋巴细胞转化试验结果示对呋喃唑酮呈强阳性反应 [ 13 ]。
呋喃唑酮相关ILD的诊断均为排他性诊断，主要依据肺部特征性影像学改变，结合因果关系评价，排除感染、免疫性疾病、其他原因和联用药物导致的肺部疾病。本研究中7例医院病例入院后均排除感染、免疫性疾病和其他原因导致的ILD；停用呋喃唑酮，改用其他抗菌药物或仅用1种抗菌药物，原方案中的铋剂和PPI继续服用，患者呼吸系统症状消失，可排除联用药物导致的肺部疾病，呋喃唑酮与ILD的因果关系评价均为很可能。本研究的文献病例中，阎永生 [ 14 ]和汪庆路等 [ 20 ]报道的2例呋喃唑酮相关ILD患者均为呋喃唑酮再激发阳性确诊，提示呋喃唑酮与ILD间的关联性可被肯定，但考虑到患者的安全，应谨慎选择呋喃唑酮再激发。一些体外致敏药物检测可能有助于诊断，如淋巴细胞转化试验 [ 13 ]，但试验结果不稳定，操作繁杂，临床尚不能普及。呋喃唑酮相关ILD的报道较少见。检索国内外相关数据库仅检索到9篇文献，且国外仅有美国和英国在早年报道过3例，其余报告均来自于中国。这可能与欧美地区已停止销售呋喃唑酮，且其他国家很少使用或仅用于治疗肠道感染（疗程较短）有关。我国因HP对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率较高，且被我国指南推荐用于耐药或难治性HP感染 [ 8 ]，近年来呋喃唑酮的使用率增加。本研究的医院病例和文献病例中呋喃唑酮相关ILD的中位潜伏期均为10 d，80%（20/25）患者的潜伏期>7 d。由于HP感染根除治疗的推荐疗程为14 d，因此呋喃唑酮相关ILD多发生在HP感染根除治疗期间。
在本研究中，呋喃唑酮相关ILD主要表现为发热、咳嗽、胸闷、呼吸困难和咽喉症状，少数患者有皮疹、关节痛、全身痛、结膜出血和皮疹等肺外症状和体征，也有患者无明显呼吸系统症状，仅通过胸部影像学诊断ILD [ 16 ]。呋喃唑酮相关ILD的胸部影像学特征主要为双肺小叶间隔增厚伴有磨玻璃样密度增高或实变等肺间质改变，少数患者伴有胸腔积液。多数患者ILD严重程度较轻，很少导致低氧血症。与文献病例不同的是本研究中7例患者均无末梢血嗜酸粒细胞升高，而18例文献病例中有12例末梢血嗜酸粒细胞计数或百分比升高，还有一些患者在初次就诊时末梢血嗜酸粒细胞正常，随着疾病进展逐渐升高 [ 12 , 13 , 14 , 16 ]。本研究中7例医院病例未发现嗜酸粒细胞升高可能与检测时间较早、未系统监测或严重程度较轻有关。呋喃唑酮相关ILD的预后良好，大多数患者在停药后会逐渐好转，重症患者可以短期使用糖皮质激素治疗，呼吸衰竭的患者可给予呼吸机辅助通气。
呋喃唑酮相关ILD的发病机制尚不明确。根据多数患者表现为急性发热和末梢血嗜酸粒细胞升高，以及Collins等 [ 13 ]的研究中淋巴细胞转化试验对呋喃唑酮呈强阳性反应，考虑可能与Ⅲ型或Ⅳ型超敏反应有关 [ 12 , 13 ]。因此，糖皮质激素治疗可能减轻症状、缩短病程。综上所述，呋喃唑酮相关ILD以发热、干咳、呼吸困难为主要首发症状，部分患者仅有发热；胸部影像学的典型特征为双肺小叶间隔增厚伴或不伴有磨玻璃样密度增高影、实变，多发生在呋喃唑酮治疗1周以后。由于我国HP对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率较高，呋喃唑酮的临床应用较多，临床在应用呋喃唑酮治疗HP感染时应警惕ILD的发生。引用：张叶金,刘华勇,谢利霞. 呋喃唑酮诱导的间质性肺疾病：病例系列分析及文献复习[J]. 药物不良反应杂志,2024,26(03)：138-144.
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