利妥昔单抗治疗免疫性肾小球疾病50个临床问题
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生物制剂在免疫性肾小球疾病治疗中的应用越来越广泛，其中临床证据最多的是利妥昔单抗（rituximab，RTX） ［ 1 ］ 。为帮助我国肾脏病医师在临床实践中合理使用RTX，我们组织全国专家编写了《免疫性肾小球疾病生物制剂治疗中国专家共识》，发表在2022年《中华肾脏病杂志》上 ［ 2 ］ 。该共识发表后，受到临床医师欢迎，起到了一定借鉴和参考作用。然而，在使用RTX治疗各种免疫性肾小球疾病过程中，临床医师提出的一些问题需要解答。为准确、同质化回答这些问题，我们首先收集、梳理出50个临床问题，然后查找文献，写出初稿，再经过多轮全国专家的讨论修改，编撰成本文，以飨读者，达到答疑解惑之目的。
RTX是一种耗竭B淋巴细胞的单克隆抗体，它与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、吞噬作用，补体介导的细胞毒作用以及细胞凋亡等机制，选择性地耗竭B淋巴细胞，既可抑制自身抗体的产生，又无非特异性免疫抑制剂的毒性 ［ 3 ］ 。因此，RTX在免疫性肾小球疾病中的应用愈加广泛。
膜性肾病
1. 膜性肾病目前推荐的免疫抑制治疗方案有哪些？
膜性肾病目前常用的免疫抑制方案主要包括环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）和RTX等方案。根据国际指南和中国专家共识，中风险和高风险膜性肾病患者可选择RTX、CNI或CTX联合糖皮质激素治疗，极高风险的膜性肾病患者使用CTX联合糖皮质激素治疗（见 图1 ） ［ 2 ］ 。膜性肾病风险分层根据2021年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南，分为低风险、中风险、高风险和极高风险 ［ 1 ］ ，见 表1 。
2. RTX治疗膜性肾病的药理机制是什么？
（1）通过清除B细胞，减少循环抗体的产生，从而减少肾小球上皮下免疫沉积物的形成，减轻肾小球滤过屏障的损伤 ［ 4 , 5 ］ 。
（2）抑制B细胞与T细胞的相互作用或消耗CD20弱表达的T细胞，间接或直接调节T细胞亚群，减少CD4 +T细胞、抑制辅助性T细胞17（Th17）反应并恢复调节性T细胞的功能，进而治疗膜性肾病 ［ 6 , 7 ］ 。
（3）通过酸性鞘磷脂酶样磷酸二酯酶3b（SMPDL-3b）依赖的方式直接作用于肾小球足细胞，调节足细胞的功能，防止足细胞肌动蛋白细胞骨架的破坏和足细胞凋亡，稳定足细胞的结构及功能，从而减少尿蛋白 ［ 8 ］ 。
3. 哪些膜性肾病患者考虑优先使用RTX治疗？
（5）肾移植后复发者 ［ 9 ］ 。
4. 膜性肾病患者应用RTX治疗的推荐方案有哪些？
方案1：RTX静脉滴注，375 mg/m 2体表面积，每周1次，连续4次为一个疗程；
方案2：RTX静脉滴注，第1、15天各应用1 000 mg为一个疗程。
建议治疗后第6个月根据患者抗磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗体水平、临床缓解情况决定是否再滴注1次，其后每半年左右重复评估是否需要再次滴注。
5. 应用RTX治疗膜性肾病患者有哪些循证医学证据？
目前应用RTX治疗膜性肾病患者的主要循证医学证据见 表2 。
6. 膜性肾病应用RTX治疗，是否需要联合糖皮质激素？还是单药治疗？
RTX治疗膜性肾病方案尚未完全统一，在我国属于起步阶段，是否需要联用糖皮质激素或者单药治疗存在争议。RTX治疗膜性肾病的临床研究如GEMRITUX研究 ［ 10 ］ 、MENTOR研究 ［ 11 ］ 均为RTX单药治疗；也有临床研究应用RTX+小剂量CTX+糖皮质激素快速减量方案治疗膜性肾病，尤其是难治性膜性肾病，并且获得了较高缓解率 ［ 14 ］ 。
7. 膜性肾病患者应用RTX治疗，是否增加感染风险？
生物制剂可对免疫功能产生不良影响，损害宿主免疫防御并导致严重感染 ［ 15 ］ 。膜性肾病患者使用免疫抑制治疗（包括RTX方案），均会增加患者感染风险 ［ 16 ］ 。
回顾性研究发现，使用RTX后严重感染事件的发生率约为3.7%，大多发生在RTX启动后的前6个月内 ［ 17 ］ 。
接受RTX治疗患者的感染风险多取决于患者的基线特征、原发疾病、是否与糖皮质激素联用或同时使用其他免疫抑制剂，而不仅仅取决于累积的RTX剂量 ［ 18 ］ 。
8. 应用RTX治疗膜性肾病，是否需要同时输注丙种免疫球蛋白？
约30%接受RTX治疗的患者会出现低丙种免疫球蛋白血症（IgG< 3～5 g/L），这与之前的CTX暴露、糖皮质激素使用和较低的基线IgG水平有关 ［ 19 ］ 。
RTX治疗期间需监测血清免疫球蛋白；低丙种免疫球蛋白血症的高感染风险患者在接受RTX治疗时，可同时给予丙种免疫球蛋白治疗。
9. 膜性肾病患者初始使用RTX治疗无效，应怎样调整后续治疗方案？
（1）膜性肾病患者初始使用RTX治疗6个月后，抗PLA2R抗体转阴或者滴度明显降低，但蛋白尿无明显缓解（降低<25%） ［ 2 ］ ，建议视情况再给予500～1 000 mg RTX治疗。
（2）若RTX初始治疗6个月后，蛋白尿无缓解且抗PLA2R抗体无明显下降，则应根据估算肾小球滤过率（eGFR）水平调整后续治疗。如eGFR稳定（较基线下降<25%）可调整为CNI联合RTX治疗；如eGFR明显下降（较基线下降≥25%），需调整为糖皮质激素联合CTX治疗 ［ 2 ］ 。
10. 使用RTX治疗膜性肾病获得完全缓解后，如何维持治疗？
对于膜性肾病患者，建议根据临床症状及免疫学指标变化，考虑是否追加RTX。如RTX治疗后，膜性肾病完全缓解（抗PLA2R抗体转阴且蛋白尿缓解），可以不追加RTX，后续密切随访观察，以防复发。
11. 对于膜性肾病复发患者，如何调整治疗方案？
对于膜性肾病缓解后复发的患者，建议先给予一般支持治疗，重新评估疾病进展的风险。需要接受免疫抑制治疗的复发患者应选择哪种药物取决于最初的免疫抑制治疗方案 ［ 20 ］ ，见 表3 。此外，对于早期复发的患者，需要考虑先前治疗失败的原因，如依从性差、药物浓度低、B细胞耗竭不充分、存在抗RTX抗体等 ［ 1 ］ 。
12. 难治性膜性肾病患者使用RTX治疗无效，后续治疗方案应如何调整？
难治性膜性肾病尚无统一定义。目前主要指以下情况 ［ 1 ］ ：
（1）抗PLA2R抗体阳性患者，经足量、足疗程的一线免疫抑制治疗后，持续蛋白尿并伴抗PLA2R抗体持续高滴度阳性或无变化；
（2）抗PLA2R抗体阴性患者，经一线免疫抑制治疗6个月以上，蛋白尿无明显缓解（降低<25%）。
对于难治性膜性肾病患者，应检查患者依从性并监测疗效（例如B细胞反应情况、是否存在抗RTX抗体、IgG水平、CNI血药浓度）。需要再次治疗患者的药物选择取决于eGFR水平，若eGFR<45 ml·min -1·（1.73 m 2） -1时应调整为CTX联合糖皮质激素治疗；若eGFR水平稳定，则根据初始治疗药物调整后续治疗（见 图2 ）；调整治疗3个月后若无反应则改为CTX联合糖皮质激素治疗 ［ 1 , 2 ］ 。
13. RTX治疗膜性肾病前需要常规检测CD19 +B细胞吗？
根据KDIGO指南及中国专家共识，RTX治疗膜性肾病前不需要常规检测CD19 +B细胞 ［ 1 , 2 ］ 。
14. 使用RTX治疗膜性肾病后，需要监测CD19 +B细胞吗？B细胞耗竭界定值是多少？
KDIGO指南推荐以抗PLA2R抗体水平作为判断膜性肾病患者治疗反应的监测指标，不建议将B细胞耗竭程度作为膜性肾病是否缓解的指标 ［ 1 ］ 。但B细胞动力学对疗效欠佳者具有提示意义，即CD19 +B细胞未耗竭者，疗效不佳 ［ 21 ］ 。B细胞耗竭界定值为CD19 +B细胞<5个/μl ［ 22 ］ 。
微小病变肾病
15. 初发微小病变肾病（minimal change disease，MCD）患者是否可以使用RTX治疗？
观察性临床研究提示，RTX可用于治疗初发MCD患者 ［ 23 ］ ；但KDIGO指南推荐口服糖皮质激素作为MCD的初始治疗，因为大多数MCD患者对糖皮质激素治疗敏感 ［ 1 ］ 。然而，对于有糖皮质激素使用禁忌的特殊人群，如血糖控制不佳的糖尿病、肥胖（BMI>28 kg/m 2）、消化性溃疡、未控制的精神疾病患者等，可考虑使用RTX或CNI作为初始治疗 ［ 1 ］ 。
16. RTX如何治疗频繁复发或激素依赖MCD患者？应在何时加用RTX治疗？其维持剂量和时间如何把握？
目前RTX在MCD中的启动时机、具体疗程尚无明确推荐。不同病例系列研究中RTX启动时机有所不同，通常认为，缓解期间接受RTX治疗复发率较低，但肾病缓解并不是RTX治疗的先决条件 ［ 24 , 25 ］ 。若是频繁复发或激素依赖MCD，可考虑每6～12个月输注RTX一次，剂量500～1 000 mg，总疗程1～2年或更长时间 ［ 2 ］ 。
17. 激素依赖MCD患者接受RTX治疗后，如何撤减糖皮质激素？
RTX治疗后，糖皮质激素减量没有公认的方案，需根据患者的情况做出相应的调整。根据临床研究，复发患者接受糖皮质激素治疗达到完全缓解，后续使用RTX治疗，糖皮质激素每两周减少25%，直到5 mg/隔日，维持2～4周停药 ［ 26 ］ 。
18. 使用CNI治疗的频繁复发、激素依赖MCD患者，加用RTX治疗后，如何减停CNI？
根据现有观察性研究发现，对于频繁复发、激素依赖 MCD患者，RTX单用或联合其他免疫抑制治疗均有效 ［ 25 , 26 , 27 ］ 。
根据临床经验，如频繁复发、激素依赖MCD患者在CNI治疗临床未缓解时加用RTX，建议根据临床缓解情况逐步减量CNI直至停用；若为预防频繁复发、激素依赖MCD患者复发，在临床缓解期加用RTX，可根据患者情况直接停用CNI。
19. 激素不耐受MCD患者可单独使用RTX吗？怎么使用？
激素不耐受MCD患者，可以单独使用RTX ［ 1 , 2 ］ 。具体用法与常规用法一致（“四剂方案”：RTX静脉滴注，每次375 mg/m 2体表面积，每周1次，连续4周为1疗程；或“二剂方案”：RTX静脉滴注，每次1 000 mg，间隔2周使用，2次为一疗程） ［ 1 , 2 ］ 。如疗效不佳，可加用其他免疫抑制剂。
ANCA相关性血管炎
20. 抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）肾损害患者的死亡风险高，怎样优选RTX治疗？
现有证据推荐使用糖皮质激素联合CTX或糖皮质激素联合RTX作为新发AAV肾损害患者的初始治疗 ［ 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ］ 。研究表明，RTX和CTX在诱导AAV肾损害缓解方面具有相似的作用和安全性 ［ 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ］ 。RAVE试验的事后分析发现，RTX治疗蛋白酶3（proteinase 3，PR3）相关性AAV肾损害患者在第6、12个月时的疾病缓解率较高 ［ 33 ］ 。
建议首选糖皮质激素联合RTX作为AAV肾损害诱导治疗的人群包括：儿童、青少年、老年、绝经前女性、担心影响生育能力的男性、糖皮质激素需快速减量、PR3-ANCA 阳性及复发性AAV肾损害等患者 ［ 2 ］ 。
建议首选RTX作为AAV肾损害维持治疗的人群包括：老年、糖皮质激素需快速减量、PR3-ANCA 阳性、复发性AAV肾损害、硫唑嘌呤过敏患者 ［ 2 ］ 。
对于AAV复发，危及生命或脏器时，应再次接受诱导治疗，首选RTX ［ 2 ］ ；对于难治性AAV肾损害，可在增加糖皮质激素用量的基础上，联合RTX或CTX（已使用CTX为诱导治疗则联合RTX，反之亦然），或联合血浆置换治疗 ［ 2 ］ 。
21. AAV肾损害患者使用血浆置换治疗，对RTX有清除作用吗？
血液透析不能清除RTX，而血浆置换可清除RTX ［ 2 ， 34 , 35 , 36 ］ 。有研究表明，RTX滴注24 h后接受血浆置换，可使RTX浓度降低26% ［ 35 ］ 。因此，建议使用RTX 48 h后才能进行血浆置换。如需紧急血浆置换，主管医师必须决定是立即补充给药还是按既定方案。通常不给予额外剂量的RTX。需考虑的因素包括：疾病的严重程度、截至目前的给药次数、给予RTX与开始血浆置换的间隔时间等 ［ 36 ］ 。
22. RTX在欧美国家获批治疗AAV的关键临床研究有哪些？
RTX在欧美国家已经正式获批用于AAV中的肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）。美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的RTX说明书适应证如下：联合糖皮质激素，用于成人和≥2岁儿童患者中的GPA和MPA。
推荐RTX用于AAV诱导治疗的主要临床研究见 表4 ［ 31 , 32 , 33 ］ ；推荐RTX用于AAV维持治疗的主要临床研究见 表5 ［ 37 , 38 , 39 , 40 ］ 。
23. AAV肾损害患者使用RTX后，多久查一次B细胞？如何追加RTX以巩固治疗？何时停用RTX？
根据目前的研究结果，不常规推荐检测B细胞耗竭程度用于判断AAV肾损害治疗应答情况。使用RTX作为AAV肾损害的维持治疗时，无论B细胞计数如何，一般间隔6个月左右定期应用RTX，疗程18～24个月。此后如无复发，可3～6个月检测ANCA滴度和B细胞计数及临床指标以监测复发 ［ 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 ］ 。
若患者存在高复发风险，如之前维持治疗停用RTX后出现复发，或ANCA持续升高，以及预期复发可能危及器官或生命，则需延长RTX治疗时间 ［ 41 ］ 。超过2年的最佳治疗方案尚未确定，可以考虑6～12个月应用RTX 500～1 000 mg，最多治疗5年 ［ 42 , 43 ］ 。生物标志物（如ANCA和B细胞恢复）在应用RTX维持治疗AAV患者中的指导作用尚需进一步探讨。
其他肾小球疾病
24. 对于原发性局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS），RTX使用效果如何？
RTX在成人原发性FSGS中的研究较少，结果存在异质性。小样本观察性研究显示，RTX在糖皮质激素依赖、频繁复发的成人FSGS患者中有一定疗效 ［ 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 ］ 。一项RTX治疗激素抵抗难治性FSGS患者的研究显示，18例患者中有17例患者肾病综合征部分缓解 ［ 44 ］ 。国内另1项纳入9例复发FSGS患者使用RTX治疗的单中心研究显示，随访12个月时，所有患者均达完全缓解 ［ 46 ］ 。如有家族性激素抵抗型FSGS病史，建议给予基因检测，如确定为遗传型激素抵抗FSGS，RTX治疗效果不佳 ［ 1 ］ 。
根据临床经验，目前认为以下人群可考虑使用：
（1）频繁复发、激素依赖的原发性FSGS患者；
（2）对于激素敏感性原发性FSGS复发后治疗，既往使用过CTX为避免重复使用或CTX不耐受患者，可考虑使用RTX治疗。
25. IgA肾病患者可使用RTX吗？
根据2021年KDIGO指南及现有的临床证据 ［ 1 , 2 ］ ，RTX用于治疗IgA肾病患者的证据不足。
RTX治疗IgA肾病的结果存在争议。RTX可减少IgA的产生和免疫复合物的形成 ［ 51 ］ ，但是观察性研究并未发现RTX可以减轻IgA肾病患者蛋白尿 ［ 2 ， 52 ］ 。一项纳入34例经肾活检证实为IgA肾病的成年患者的随机对照试验研究表明，RTX（每间隔两周1 000 mg）并未显著改善肾功能或蛋白尿，也未能降低血清中半乳糖缺陷型IgA1和抗半乳糖缺陷型IgA1抗体的水平 ［ 52 ］ 。少量观察性研究和病例系列研究表明，RTX对糖皮质激素耐药型IgA血管炎肾炎有效 ［ 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ］ 。一项多中心研究纳入了22例成人IgA血管炎患者（18例肾脏受累），RTX单用或与其他免疫抑制剂联合使用（剂量为每次375 mg/m 2，每周1次，连用4周；或每次1 000 mg，每2周1次，共2次），结果显示，91%患者尿蛋白显著下降，eGFR保持稳定 ［ 56 ］ 。另1项研究观察2例接受RTX治疗的成人新月体型IgA肾病患者，在甲泼尼龙冲击治疗后给予每天口服泼尼松和每间隔两周1 000 mg RTX输注治疗，结果显示2例患者肾功能和蛋白尿均明显改善 ［ 57 ］ 。因此，对于IgA肾病，尤其是新月体型IgA肾病患者，需要更多的研究来观察RTX的作用和安全性。
总之，目前尚缺乏大型临床研究数据证明RTX在治疗IgA肾病中的疗效及安全性。但对于大剂量激素、其他免疫抑制剂不能耐受或依赖的难治性IgA肾病或糖皮质激素耐药型IgA血管炎肾炎患者，可尝试使用RTX治疗 ［ 2 ， 53 , 54 , 55 , 56 , 57 ］ 。目前国内外相关临床研究正在进行中。
26. RTX治疗狼疮肾炎需监测哪些指标？监测频率是多少？
除常规监测狼疮肾炎相关指标，如血常规、免疫球蛋白、补体水平、自身免疫抗体、尿蛋白及肾功能、感染相关指标等之外，建议同时监测血清CD19 +、CD20 + B细胞计数。通常2～3个月复查1次，具体监测频率需根据患者病情调整 ［ 58 ］ 。如B细胞未耗竭，可酌情考虑追加RTX治疗 ［ 59 ］ 。
27. RTX能否用于治疗糖尿病肾病？
目前没有临床证据表明RTX治疗糖尿病肾病有效；但糖尿病患者合并非糖尿病肾病（如膜性肾病、MCD等）因激素使用相对禁忌，RTX具有一定的优势 ［ 1 ］ 。
使用方法及注意事项
28. 伴乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染患者如果需要使用RTX治疗，有什么注意事项？
伴乙肝病毒感染患者，建议先完善乙肝标志物及HBV-DNA定量检测 ［ 60 , 61 , 62 , 63 ］ 。对于HBV-DNA阳性患者，建议先抗乙肝病毒治疗，在HBV-DNA转阴后，在继续抗HBV药物治疗的同时进行RTX治疗；如果乙肝表面抗原阳性，HBV-DNA阴性，需要预防性抗病毒治疗2周时使用RTX治疗，并在停用RTX后继续抗病毒治疗至少6～12个月且B细胞恢复 ［ 60 , 61 , 62 , 63 ］ 。后续抗病毒治疗是否停止，建议由感染科医师评估后决定。
乙肝表面抗原阴性、抗HBc阳性的患者在接受RTX治疗时是否同时给予预防性抗病毒治疗尚无定论，建议预防性抗病毒治疗至停用RTX后6～12个月，同时也应密切监测HBV-DNA及肝功能 ［ 64 ］ 。
29. 丙型肝炎（丙肝）病毒（HCV）抗体阳性慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）患者是否可以使用RTX？
根据国内外指南推荐，丙肝抗体阳性CKD患者首先要评估是否存在现症感染，应检测HCV-RNA。对于HCV-RNA阳性患者，应接受直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）治疗，推荐使用泛基因型DAA治疗 ［ 65 , 66 , 67 ］ 。
原发性肾小球疾病合并丙肝感染，可以在HCV-RNA转阴后进行RTX治疗 ［ 68 ］ ；对肾功能快速下降需要立即使用免疫抑制治疗的患者，可在DAA治疗同时使用免疫抑制剂（包括RTX） ［ 69 , 70 ］ 。
对HCV相关肾小球肾炎患者，如有快速进行性肾功能下降或混合型冷球蛋白血症肾损伤，应在开始DAA治疗同时考虑应用血浆置换和免疫抑制剂（包括RTX）治疗 ［ 69 , 70 ］ 。
30. 肾病患者使用RTX后出现肌肉、关节痛，这些不良反应是RTX引起的吗？
肾病患者使用RTX后出现肌肉、关节痛，可能与应用RTX相关 ［ 71 ］ ；据药物说明书显示，肌肉痛、关节痛、颈部痛、背痛等为RTX常见不良反应，发生率为1%～10% ［ 71 , 72 , 73 ］ 。
31. 肾病患者输注RTX过程中发生荨麻疹及其他皮疹，能否继续输注？
肾病患者输注RTX过程中发生皮疹，需鉴别是普通皮疹还是荨麻疹 ［ 74 ］ 。如为一般皮疹，可减缓输注速度；严重者应中止输注，待症状消失后继续输注，此时输注速度不超过原输注速度的一半 ［ 75 ］ 。皮疹为RTX常见输注不良反应之一（发生率≥10%），多发生在初次应用RTX 12 h内 ［ 21 ］ 。建议使用RTX前，应做好预防措施，提前使用抗组胺药、糖皮质激素或解热镇痛药。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。
如为荨麻疹，处理见超敏反应部分。
32. 输注RTX过程中发生超敏反应和输注反应有什么区别，如何处理？
输注RTX过程中发生超敏反应和输注反应的鉴别及处理见 表6 。
33. 肾病患者使用RTX会引起血肌酐升高吗？
目前没有充分证据表明，RTX可引起血肌酐升高；如患者在治疗过程中出现血肌酐升高，建议临床综合评估，分析血肌酐升高原因。
34. RTX治疗肾病患者，是否会引起肝损害？CKD伴肝损害患者是否可使用RTX？
RTX治疗肾病患者，一般不会引起肝损害。
对于CKD合并肝损害患者，RTX可应用于自身免疫性疾病相关肝损害患者（如狼疮肾炎） ［ 82 , 83 , 84 ］ 。但对于合并其他肝病（如脂肪肝、药物性肝损害等）患者，如果丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）超过正常上限两倍，应谨慎使用。
35. 肾功能不全患者是否可以使用RTX？
RTX一般无肾毒性，肾功能不全的患者可以使用 ［ 32 ］ 。
自身免疫性疾病如AAV或狼疮肾炎发生急性肾损伤或慢性肾功能不全基础上的急性加重时，可根据指南推荐联合使用RTX ［ 32 ， 83 , 84 , 85 , 86 ］ 。
慢性肾功能不全时，需根据疾病的免疫活动评估是否存在免疫抑制治疗的指征，对于有指征的患者可以使用RTX治疗 ［ 32 ， 83 , 84 , 85 , 86 ］ 。但需注意的是，当患者eGFR<30 ml·min -1·（1.73 m 2） -1、肾脏病变以慢性化为主时，免疫抑制治疗可能获益较小，且风险增加。
36. 妊娠期及备孕人群能否使用RTX？
目前已知IgG可通过胎盘屏障 ［ 87 ］ ，但是，目前缺乏母体使用RTX后，对新生儿B细胞水平进行检测的临床研究结果。也没有关于妊娠女性的随机对照试验研究。有报道，母亲在妊娠期间使用过RTX，其新生儿发生一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少 ［ 88 ］ 。
鉴于此，孕妇禁用RTX，除非可能的获益高于风险。目前建议，育龄妇女在使用RTX的过程中及治疗后的12个月内，必须采取有效的避孕措施 ［ 89 ］ 。
另外，关于男性患者备孕期间是否可以使用RTX，根据2022年英国风湿病学会发布的妊娠期和哺乳期用药指南，基于有限的证据，男性备孕期间可以使用RTX ［ 89 , 90 ］ 。
37. CKD患者发生呼吸道病毒感染后多久可以使用RTX治疗？需要注意什么事项？
理论上，当病毒在体内完全清除时可以使用RTX。因不同病毒在体内的清除时间不一致，因此可以使用RTX的时间也不同。如甲型流感患者抗病毒治疗后，3～5 d就可以清除病毒 ［ 91 , 92 ］ 。但是对于新型冠状病毒感染，绝大多数人在28 d时可以清除病毒，建议新型冠状病毒感染后4周使用RTX ［ 93 , 94 , 95 ］ 。但免疫力低下的患者，新型冠状病毒可以在体内长期存在，这些患者任何时候使用RTX都存在风险。
因呼吸道病毒种类较多，呼吸道病毒感染后多久能用RTX无统一的答案。如无使用RTX的紧急情况，可适当延迟治疗。
38. CKD患者伴有高血压或者糖尿病，如何使用RTX？
使用RTX一般不会引起血压和血糖升高。与RTX同时使用的激素等药物可能引起血糖和血压升高，建议使用RTX前应先把血糖和血压控制在目标范围内。
对于同时服用降压药的患者，RTX使用后部分患者因细胞因子的释放而出现一过性的低血压 ［ 96 ］ ，建议密切监测血压，避免体位性低血压。
结语
生物制剂治疗免疫性肾小球疾病是肾脏病学领域的一大进步，为肾病患者提供了更多的治疗选择。但其在临床应用中的确切适应证、治疗剂量、疗程等方面，仍存在许多有待进一步规范之处。《RTX治疗免疫性肾小球疾病50问》是针对基层医师收集整理出来的50个热点问题的解答，由于篇幅有限，仍存在诸多大家关注但未纳入的问题。近年来，随着对免疫性肾小球疾病发病机制研究的不断深入，更多的生物制剂正在或即将用于临床，势必会提出更多的临床问题，未来我们也会定期修订和更新相关临床问题，为肾科医师答疑解惑。
引用：《利妥昔单抗治疗免疫性肾小球疾病50问》编写专家组. 利妥昔单抗治疗免疫性肾小球疾病50问[J]. 中华肾脏病杂志,2024,40(07)：578-591.
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