托珠单抗在结缔组织病相关间质性肺病治疗中的进展及展望

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间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是一组主要影响肺间质的异质性疾病，可由多种疾病引起 ^[ 1 ]。ILD患者肺间质出现炎症或纤维化，导致呼吸困难，严重时可导致呼吸衰竭和死亡。ILD按照病因可大致分为特发性、自身免疫相关性、暴露相关性(包括医源性)、囊肿或气腔充盈性间质性肺疾病、结节病和罕见病 ^[ 1 ]。

结缔组织病相关间质性肺疾病(connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD)属于自身免疫相关性的ILD，可发生于系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、干燥综合征(Sjögren syndrome，SS)等结缔组织病(connective tissue disease，CTD)，是一组以肺组织炎症和纤维化为特征的肺部疾病 ^[ 2 ]，现已成为CTD患者发病和死亡的主要原因 ^[ 3 ]。ILD中SSc发生率最高，与RA、IIM相关的ILD较为常见 ^[ 3 ]。

CTD-ILD分类可采用美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)和欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)2013年提出的特发性间质性肺炎分类 ^[ 4 ]，不同CTD的常见ILD类型各不相同( 表1 )。SSc最常见的ILD类型是非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)，RA最常见的类型是寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，多发性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(dermatomyositis，DM)可发生的ILD类型包括NSIP、机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)、UIP、弥漫肺泡损伤(diffuse alveolar damage，DAD)，SS最常见的类型是NSIP ^{[ 5 ]。}

CTD-ILD的发病机制尚不清楚，涉及自身免疫、炎症、遗传因素、环境因素和肺组织异常修复等多个因素。CTD患者异常的免疫反应可导致自身抗体的产生和免疫复合物的沉积，自身抗体和免疫复合物进入肺部后可引发慢性炎症和组织损伤，导致炎症细胞浸润和肺泡上皮损伤，引起肺间质成纤维细胞活化，细胞外胶原大量沉积，形成肺内促纤维化微环境，最终导致肺纤维化 ^[ 3 ]。

目前CTD-ILD的治疗尚无统一标准，主要以糖皮质激素和免疫抑制剂联合使用为主，可减轻炎症，改善患者的症状 ^{[ 6 , 7 ]}，但部分患者对该治疗方案应答不佳，并且不良反应的发生率较高 ^[ 7 ]。而托珠单抗作为一种白细胞介素(interleukin，IL)-6细胞因子信号通路抑制剂，是一种新的治疗策略，对于某些CTD-ILD患者具有一定疗效，现将进展介绍如下。

1　白细胞介素-6在CTD-ILD发病机制的作用

IL-6是具有多种功能的细胞因子，在调节免疫反应和炎症中发挥着至关重要的作用。它由免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞等多种细胞产生，参与多条细胞通路，具有促进炎症和调节免疫、造血、代谢的作用 ^[ 8 ]。IL-6可诱导急性期蛋白(如C反应蛋白)合成，抑制白蛋白产生，促进炎症，参与感染、组织损伤和自身免疫性疾病中的免疫调节；IL-6可刺激抗体产生，促进T细胞分化，在获得性免疫应答中发挥重要作用；IL-6还可促进骨髓中巨核细胞的成熟，使体内血小板水平升高；此外，IL-6还与体内铁代谢、锌代谢有关 ^[ 8 ]。

机体内IL-6产生过多或失调与多种疾病相关，包括自身免疫性疾病、肿瘤等。CTD-ILD患者体内高水平的IL-6与其预后不好密切相关 ^[ 9 ]。IL-6可促进炎症反应的放大和持续进展，进而导致慢性炎症和组织损伤。IL-6的上调可以促进炎症反应和纤维化过程，IL-6通过刺激炎症细胞和免疫细胞产生其他促炎因子(如IL-1β、肿瘤坏死因子-α等)，从而加剧局部炎症反应和损伤；IL-6还可间接影响纤维化的发展，促进成纤维细胞增殖和胶原合成 ^[ 10 ]。

近年来，IL-6受体拮抗剂在临床治疗中已经得到广泛应用，其中，托珠单抗广泛用于RA等CTD治疗，在CTD-ILD中也取得了一定的疗效。托珠单抗通过与IL-6受体结合并阻断IL-6与其受体之间的相互作用发挥疗效。通过阻断IL-6信号通路，IL-6受体拮抗剂可发挥抗炎作用，抑制成纤维细胞增殖，改善肺纤维化 ^{[ 11 , 12 ]}。因此，托珠单抗可能成为治疗CTD-ILD的一种潜在靶向药物。

2　托珠单抗在CTD-ILD中的应用

目前，托珠单抗主要用于治疗RA、全身性幼年特发性关节炎和多关节幼年特发性关节炎等自身免疫性疾病 ^[ 13 ]，也被应用于针对CTD-ILD治疗的多项研究和尝试中( 表2 )。现将托珠单抗在CTD-ILD治疗中的进展介绍如下。

2.1　SSc

SSc是一种以纤维组织异常增殖为特征的慢性自身免疫性疾病，主要表现为皮肤的僵硬、紧张，也可累及肺、心脏、肾脏等多个内脏器官 ^[ 27 ]。系统性硬化症相关间质性肺病(systemic sclerosis related interstitial lung disease，SSc-ILD)患病率约80% ^[ 28 ]，是SSc患者死亡的最常见原因，10年死亡率高达40% ^[ 29 ]。SSc-ILD常用的标准疗法为免疫抑制剂的联合使用 ^[ 29 ]。研究表明，IL-6是SSc的生物标志物 ^[ 30 ]，SSc患者血清中IL-6水平高于正常人 ^[ 30 ]，血清IL-6水平可以预测早期SSc-ILD患者的疾病进展情况 ^[ 31 ]。近年来托珠单抗在SSc治疗中的应用逐步得到重视。

Ⅱ期faSScinate随机对照试验 ^[ 14 ]中，入组患者按1∶1的比例随机分配到托珠单抗(162 mg/周)组或安慰剂组皮下注射治疗48周；随后进行48周的开放标签式治疗，两组患者都接受每周的托珠单抗治疗。Ⅱ期faSScinate随机对照试验 ^{[ 14 , 32 ]}的结果表明，托珠单抗对弥漫皮肤型SSc患者的早期治疗具有潜在的积极效果，能够改善皮肤纤维化，并且对肺部受累有显著影响：在第24周时，托珠单抗组和安慰剂组的改良Rodnan皮肤评分(Modified Rodnan Skin Score，mRSS)分别为－3.92分和－1.22分，差异为－2.70(95% CI：－5.85～0.45)，表明托珠单抗对SSc患者的皮肤纤维化有积极影响；使用用力肺活量(forced vital capacity，FVC)评估肺功能，第24周时托珠单抗组肺功能下降幅度小于安慰剂组(托珠单抗组为－34 ml，安慰剂组为－171 ml)，最小二乘法平均差为136 ml(95% CI：9～264， P＝0.036 8)，此外，在第24周和第48周时，托珠单抗组中FVC恶化的患者较安慰剂组少。

Ⅲ期focuSSced临床试验 ^[ 15 ]中，入组患者按1∶1的比例随机分配接受托珠单抗(162 mg/周)或安慰剂的皮下注射治疗；随后进行48周的开放标签式治疗，每周两组患者都接受托珠单抗治疗。Ⅲ期focuSSced临床试验 ^{[ 15 , 32 ]}结果也表明托珠单抗对SSc-ILD患者的治疗有显著作用，24周时托珠单抗组的FVC下降幅度与安慰剂组相比更小[托珠单抗组的FVC(%pred)相对基线的最小二乘均值为0.1，而安慰剂组为－6.4]；高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography，HRCT)上ILD和肺纤维化的定量评估也进一步证实托珠单抗可改善疾病进展；此外，该试验还提示了早期治疗的重要性，早期治疗对预防不可逆的纤维化损伤发生有重要作用，特别是对于进展性SSc-ILD风险较高的患者。Suleman等 ^[ 16 ]进行的一项回顾性研究表明，托珠单抗可改善SSc患者的肺功能，尤其是对ATA阳性的患者。Clark等 ^[ 17 ]进行的回顾性研究也表明托珠单抗可明显改善对抗拓扑异构酶-1自身抗体(anti-topoisomerase-1 autoantibody，ATA)阳性SSc患者的肺功能。Goldman等 ^[ 18 ]进行的一项回顾性队列研究中，托珠单抗组大多数患者(64.1%)病情得到改善或稳定，患者接受托珠单抗治疗后肺一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO)升高了0.2%，对于ATA阳性患者，托珠单抗治疗效果更加明显，ATA阳性患者接受治疗后FVC平均值增加了60 ml。2021年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准托珠单抗用于SSc-ILD的治疗 ^[ 33 ]。

2.2　RA

RA是一种主要累及关节的慢性自身免疫性疾病，常表现为关节炎，导致双侧对称性的关节疼痛、肿胀和活动障碍，除关节症状外，RA还可以影响多个器官和系统，肺部受累是RA最常见的关节外表现 ^[ 34 ]。60%～80%的RA患者存在肺部受累 ^[ 35 ]。类风湿关节炎相关间质性肺炎(rheumatoid arthritis related interstitial lung disease，RA-ILD)的发生可能与炎症反应有关，另外，RA患者的关节腔中存在与肺部有关结构相似的自身抗原，因此可能导致免疫系统对肺部组织的损伤 ^{[ 34 , 35 ]}。RA-ILD的治疗尚无统一的标准，常用糖皮质激素与免疫抑制剂联用 ^[ 35 ]。

Mohr等 ^[ 19 ]报道了1例使用托珠单抗进行治疗的RA-ILD，治疗16周后，总肺容量(total lung capacity，TLC)从4.5 L(85%)增加到5.0 L(94%)，单次呼吸肺一氧化碳弥散能力(single-breath diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCOSB)从5.4 mmol/(min·kPa)(70%)增加到6.6 mmol/(min·kPa)(85%)，HRCT显示磨玻璃样浸润消失；治疗1年后，TLC进一步增加至5.3 L(101%)，DLCOSB稳定在6.6 mmol/(min·kPa)(85%)，患者呼吸困难明显改善。Fernandez-Diaz等 ^[ 20 ]进行一项多中心研究纳入了12例(男性3例，女性9例)RA-ILD患者，每4周静脉注射托珠单抗(8 mg/kg)进行治疗，治疗12个月后18%的患者改良版英国医学研究委员会(Modified British Medical Research Council，mMRC)呼吸困难评分改善，23%的患者FVC改善，1例患者mMRC呼吸困难评分提示呼吸困难加重，1例患者FVC降低，3例患者的HRCT影像结果显示病情恶化，大多数患者的肺部病变病情稳定，没有出现进一步恶化。Manfredi等 ^[ 21 ]进行的一项多中心回顾性研究纳入了28例接受托珠单抗治疗的RA-ILD患者，平均随访时间为30个月，随访结束后，14例患者(50%)的FVC保持稳定，5例患者(18%)有所改善，14例患者(50%)的DLCO保持稳定，5例患者(18%)有所改善，HRCT显示大多数病例(25例)病情稳定，表明托珠单抗对RA患者的肺部受累有积极影响。Otsuji等 ^[ 22 ]进行的一项观察性研究评估了托珠单抗对同时有RA和ILD的患者的安全性，对12例(男性6例，女性6例，平均年龄74.5岁)同时有RA和ILD的患者使用托珠单抗进行治疗，分别在用药前、用药后1个月和用药后6个月评估托珠单抗的疗效，患者基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP-3)水平得到显著改善(用药前比用药后1个月： P<0.05，用药前比用药后6个月： P<0.05)，CT显示用药前和用药1年后之间肺部影像表现无显著差异。该研究结果表明托珠单抗的使用显著降低了RA的疾病活动性，并且患者的ILD病情未发生进展，因此在同时有RA和ILD的患者中，托珠单抗可以安全使用而不会加重ILD的进展 ^[ 22 ]。然而，托珠单抗的疗效和安全性仍不明确，Kawashiri等 ^[ 23 ]报道了1例在接受托珠单抗治疗期间病情恶化的RA患者，患者伴有由RA-ILD和肺气肿导致的慢性呼吸衰竭，在接受托珠单抗治疗期间死于ILD急性加重。托珠单抗对RA-ILD的治疗仍需更多的证据支持。

2.3　IIM

IIM是一种累及全身骨骼肌和结缔组织的罕见自身免疫性疾病，包括PM、DM和临床无肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)等 ^{[ 36 , 37 ]}。除了影响肌肉和皮肤外，它还可能累及关节、心脏、消化道和肺部等多个器官。ILD是IIM常见的肌外表现，ILD在IIM患者中发生率为78% ^[ 36 ]。

目前，特发性炎症性肌病相关间质性肺病(idiopathic inflammatory mgopathies related interseitial lung disease，IIM-ILD)的治疗尚无统一的标准，常用传统的治疗方案为使用糖皮质激素联合免疫抑制剂。托珠单抗在IIM-ILD治疗上的应用较少。Zhang等 ^[ 24 ]报道了6例发生快速进展性间质性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)的抗MDA5阳性的DM患者，患者对糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗无效，使用托珠单抗进行治疗后，5例患者在治疗后呼吸困难、低氧血症等呼吸道症状得到改善，HRCT结果也显示病情改善，1例患者放弃治疗而出院。然而，一项研究托珠单抗治疗难治性DM和PM的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(NCT02043548) ^[ 25 ]结果则表明托珠单抗治疗未能明显改善难治性DM和PM给患者带来的影响。这项研究中，入组患者随机分为安慰剂组和托珠单抗组，接受口服安慰剂治疗或口服托珠单抗(8 mg/kg，最大剂量800 mg)治疗，治疗周期为6个月，每4周1次，共进行6次治疗，主要终点为治疗期内托珠单抗和安慰剂组达到总改善分数(total improvement score，TIS)≥20分(最小改善)的受试者比例，次要终点包括达到主要终点的时间、各个临床评分模型的比较、糖皮质激素剂量变化、达到不同改善分数(最小改善、中度改善、重度改善)的受试者比例、不良事件和严重不良事件的差异、治疗反应持久性的评估、达到成人肌炎IMACS DOI标准的受试者比例，此外，该研究还利用肌炎活动性评价工具(Myositis Disease Activity Assessment Tool，MDAAT)评估了患者的总体肌外疾病活动情况(包括骨骼、肺和心脏等器官的病情活动情况) ^[ 25 ]。研究结果表明，在24周内，托珠单抗组与安慰剂组的主要终点TIS没有显著差异( P＝0.86)，在最小改善时间、中度或显著改善时间、连续两次随访中最小改善时间、达到成人肌炎IMACS DOI标准的时间、糖皮质激素使用量的变化、不良事件发生率等方面没有显著差异，两组患者的肌外疾病活动情况的MDAAT评分也没有明显统计学差异 ^[ 25 ]，可认为托珠单抗治疗难治性DM和PM的效果未达到主要终点和次要终点。因此，托珠单抗对IIM的治疗效果并不明确，有待进一步研究。

2.4　SS

SS是一种以外分泌腺功能障碍为特点的系统性自身免疫性疾病，包括原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome，pSS)和继发于其他自身免疫性系统性疾病的SS，ILD是其常见并发症，目前主要使用糖皮质激素与免疫抑制剂的联合使用治疗与干燥综合征相关间质性肺病(Sjögren syndrome related interstitial lung disease，SS-ILD) ^[ 38 ]。Justet等 ^[ 26 ]报道了1例pSS相关的OP患者，接受托珠单抗(8 mg/kg，785 mg/月)与泼尼松和氨甲蝶呤(25 mg/周)联合治疗，在使用托珠单抗2次后，患者病情明显改善，泼尼松逐渐减量至每日5 mg，使用托珠单抗8个月后，计算机断层扫描(computed tomography，CT)和肺功能测试结果正常。应用托珠单抗的报道或研究较少，缺乏证据支持，仍需要进一步的深入研究。

3　展望

托珠单抗能够抑制CTD-ILD患者的炎症反应和肺纤维化，从而减轻肺部损伤，控制病情进展，改善呼吸道症状和肺功能。托珠单抗在不同类型的ILD患者中显示出了积极的早期治疗效果。对于SSc-ILD患者，它能够改善皮肤纤维化并减缓肺功能下降，尤其对ATA阳性的患者获益更为明显，早期托珠单抗治疗对预防进展性SSc-ILD风险较高的患者发生不可逆的纤维化损伤有重要作用；托珠单抗可以稳定RA-ILD患者的肺部病情，降低RA活动度，改善呼吸困难症状，并且HRCT结果也显示病情有所改善。此外，也有病例报道托珠单抗对于抗MDA5阳性的DM患者的RP-ILD可表现出积极的影响，能够改善呼吸困难、低氧血症等症状，患者的HRCT结果也显示病情有所改善。

托珠单抗在CTD-ILD治疗中显示出良好的疗效，但仍存在局限性。当前，支持托珠单抗在CTD-ILD治疗中的疗效和安全性的证据主要来自病例报道、小样本试验和观察性研究，缺乏高质量的循证医学研究证据。因此，未来需开展更多的随机对照临床试验、系统综述和荟萃分析以进一步验证托珠单抗的疗效和安全性。

由于不同类型的CTD-ILD发病机制不同，各个阶段的疾病进展程度也存在差异，因此在运用托珠单抗治疗CTD-ILD时需要更关注个体化精准治疗。然而，目前缺乏具体的个体化精准治疗策略指导，因此，未来研究需以精准治疗为指导，进一步探索托珠单抗在不同类型和阶段CTD-ILD中的疗效和安全性。

ILD作为CTD的常见并发症，患者数量多，有大量的临床数据可为个体化治疗决策提供指导，并可结合机器学习方法来预测托珠单抗治疗CTD-ILD的疗效和预后。然而，目前缺乏大规模的真实世界数据和完善的预测模型。因此，未来需要收集更多的临床数据，并建立完备、准确的预测模型，以协助医生和患者更好地评估治疗效果，从而做出更加精准的医疗决策。

引用：李芝谕,陈哲,王钱,等. 托珠单抗在结缔组织病相关间质性肺病治疗中的进展及展望[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2024,16(07)：97-103.