基层糖尿病微血管疾病筛查与防治专家共识
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糖尿病（diabetes mellitus，DM）是21世纪全球主要健康问题之一。据国际糖尿病联盟预计，到2030年全球成年DM患者将达到6.43亿 [ 1 ]。中国DM患者约1.409亿，40年间增长近20倍 [ 2 ]。中国DM患病率的持续增长归因于多种因素，例如人口老龄化加剧、城市化进程加速、超重和肥胖率增加及生活方式变化等。
微血管是指前动脉小分支（直径100~500 μm）、小动脉（直径<100 μm）、毛细血管和小静脉，主要参与血压调节、组织灌注、物质交换等过程。DM患者长期糖脂代谢紊乱，引起微循环局部稳态失衡，导致微血管疾病发生 [ 3 ]。糖尿病微血管疾病（diabetic microvascular disease，DMiVD）发生较隐匿，在临床明确诊断时常已处于不可逆阶段。其中，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是工作年龄人群视力损伤与致盲的主要原因 [ 4 ]；糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是终末期肾病的主要原因 [ 5 ]；远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）是糖尿病足溃疡和截肢的首要危险因素 [ 6 ]；糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）则是严重心力衰竭、恶性心律失常乃至心源性休克的重要原因 [ 7 ]。目前，DMiVD的管理存在重诊断、轻筛查，重治疗、轻预防，重局部治疗、轻整体调理的现象。因此，制订正确的疾病管理策略，对防止DMiVD发生，延缓其进展至关重要。
中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会和中华医学会内分泌学分会基层内分泌代谢病学组组织国内内分泌科、眼科、肾脏科、神经科、心血管科、中医科以及公共卫生等多学科专家，依据国内外最新研究成果，基于现有的循证证据，结合中国临床实践经验，共同制订了本共识。
本共识对证据级别水平定义表述如下：证据水平A指证据基于多项随机临床试验或荟萃分析；证据水平B指证据基于单项随机临床试验或多项非随机对照研究；证据水平C仅为专家共识意见和/或基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。
本共识对推荐级别表述如下：Ⅰ类指研究证据支持和/或一致公认有益、有用和有效的操作或治疗，推荐使用；Ⅱ类指有用和/或有效的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作或治疗，可以使用；Ⅲ类指已证实和/或一致公认无用和/或无效，并对一些病例可能有害的操作或治疗，不推荐使用。
1 DMiVD的流行病学现状
中国DM患者心血管疾病危险因素全国性评估研究（3B研究）表明，病程不足1年的DM患者，DMiVD患病率约为20%，病程超过10年的则高达50% [ 8 ]。研究数据显示，中国DR、DKD、DSPN患病率分别为20%~30% [ 9 ]、30%~40% [ 10 ]、30%~50% [ 11 ]。其中，威胁视力的DR患病率为5.25%~13.13% [ 12 ， 13 ， 14 ]；30%~50%的终末期肾病因DKD导致 [ 15 ]；因糖尿病足溃疡导致的年病死率和截肢率分别为11%和22% [ 16 ， 17 ]；糖尿病自主神经病变引起的糖尿病性勃起功能障碍（diabetes mellitus-induced erectile dysfunction，DMED）患者占26.1% [ 18 ]。目前，国内尚缺乏DCM大样本人群的流行病学资料，据国外数据报道，DCM发生率为30%~60%，DM患者的心力衰竭住院率是非DM患者的2倍 [ 19 ， 20 ， 21 ]。由此可见，DMiVD不良结局高发，严重影响患者生活质量。
数据显示，中国DM医疗费用和人均经济负担分别以6.32%和6.02%的年增长率上升，近10年经济损失达3.8万亿元，其中80%用于治疗慢性并发症。直接成本与间接成本的年增长率分别为5.98%和7.31%，直接成本占DM总经济负担的73.7%。预计到2030年，中国DM总成本占GDP的百分比将从1.58%增加到1.69%，增长速度将超过中国GDP增长率 [ 22 ]。
2 DMiVD相关危险因素
DMiVD危险因素分为可干预因素和不可干预因素。性别、年龄、遗传或家族史、DM病程等是不可干预因素。可干预因素包括代谢综合征（高血糖、高血压、血脂异常、超重/肥胖）、不良膳食结构、运动不足、吸烟、饮酒等 [ 23 ， 24 ]。近年来，高尿酸血症 [ 25 ]、高血浆纤维蛋白原 [ 26 ]、高同型半胱氨酸 [ 27 ]等在DMiVD中的作用也逐渐被重视，成为新的危险因素。
DMiVD的危险因素因病变类型存在差异 [ 28 ]，不同靶器官的危险因素权重也不同。高血糖是DR、DSPN发生和发展的最关键因素 [ 29 ]。糖化血红蛋白（HbA 1c）和空腹血糖是DR发生与进展的重要危险因素 [ 30 ]。此外，尿酸、糖基化终产物和绝对尿白蛋白排泄率、肾小球滤过率（GFR）等是DKD发生与进展的特异性危险因素 [ 31 ， 32 ， 33 ]。血浆纤维蛋白原水平升高是DKD、DSPN发生、发展的独立危险因素 [ 34 ， 35 ， 36 ]。
3 DMiVD筛查与诊断
3.1 DR
【推荐意见】 确诊2型糖尿病（T2DM）后立即进行眼底筛查。1型糖尿病（T1DM）患者，若12周岁前确诊，则满12岁时筛查；若12周岁后确诊，则在发病5年内筛查。（ⅠA）
无DR且血糖控制稳定者，则1~2年复查1次，有DR者则增加检查频率。（ⅠA）
3.1.1 筛查
3.1.1.1 筛查对象：
T2DM患者和年满12周岁的T1DM患者。
3.1.1.2 筛查起始时间及频率：
（1）T1DM，年满12周岁后每年筛查，12周岁后确诊者5年内必须进行第1次筛查，之后1次/年 [ 4 ]。（2）T2DM确诊后即开始进行全面眼科检查，1次/年 [ 4 ]。（3）如果1次或多次年度眼科检查没有视网膜病变的证据，并且血糖在目标范围内，则1~2年复查1次 [ 6 ]。（4）轻度非增生型DR（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）患者6~12个月复查1次，中度NPDR患者3~6个月复查1次，重度NPDR随访频率<3个月；增生型DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）应每个月进行随访 [ 4 ]。（5）合并糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的患者，3个月内至眼科检查 [ 4 ]。（6）DM合并妊娠者，推荐第1次产检时筛查，妊娠后每3个月筛查1次及产后1年内筛查 [ 4 ]。
3.1.1.3 筛查方法：
DM患者确诊后及时进行眼科评估，包括视力、眼压、房角、虹膜、晶状体及眼底检查。推荐经过培训的医技护人员使用免散瞳眼底照相机，拍摄2张以上以黄斑和视乳头为中心的45°眼底后极部彩色照片用于初步筛查及随访。其他散瞳眼底照相方法，如单视野、双视野等用于DR筛查、诊断与分级评估，但需要在具备眼专科的医疗机构进行。
光学相干断层扫描是检测和评估DME的常用方法，检测方法无创、便捷，无须散瞳，因此，有条件的医疗机构可以用于辅助DR筛查。
人工智能在DR的筛查和诊断方面展现了巨大潜力，鼓励有条件的非眼科机构，借助国家药品监督管理局认可的软件或人工智能技术，辅助开展DR筛查。
3.1.2 诊断：
DR分为NPDR和PDR；根据是否累及黄斑中心，将DME分为未累及黄斑中心凹的DME（NCI-DME）和累及黄斑中心凹的DME（CI-DME）（ 表1 ）。
3.2 DKD
【推荐意见】 T2DM患者每年至少1次尿常规、尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）、估算的肾小球滤过率（eGFR）筛查。（ⅡA）
根据UACR升高和/或eGFR下降，同时排除其他非DKD原因明确诊断。（ⅠA）
3.2.1 筛查
3.2.1.1 筛查对象：
T2DM患者和病史5年以上的T1DM患者。
3.2.1.2 筛查起始时间及频率：
（1）T2DM患者确诊时立即筛查肾脏病变，以后每年至少筛查1次。（2）T1DM患者确诊5年后筛查肾脏病变，以后每年至少筛查1次。
3.2.1.3 筛查方法：
包括尿常规、UACR和eGFR，结合患者情况选择筛查指标。（1）尿常规：尿蛋白阳性反应肾脏受累情况，可作为早期筛查DKD的参考指标 [ 37 ]。（2）尿微量白蛋白：UACR是DKD早期损伤的标志物 [ 38 ， 39 ， 40 ]，并且UACR检测操作简便，便于DKD早期诊断、监测及DKD治疗效果评估。UACR>30 mg/g为尿白蛋白排泄增加（即白蛋白尿），其中，30~300 mg/g为微量白蛋白尿，>300 mg/g为大量白蛋白尿。（3）eGFR：对于有DKD风险的成年人，建议使用基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）方法，如胱抑素C可用，则应根据肌酐和胱抑素C的组合公式（CKD-EPI cystatin C equation，https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator）评估慢性肾脏病（CKD）程度。
3.2.2 诊断：
目前DKD沿用的诊断依据以2014年美国糖尿病协会与美国肾脏病基金会共识为准，认为DKD主要诊断依据为UACR>30 mg/g和/或eGFR<60 mL·min -1·（1.73 m 2） -1持续超过3个月。临床上至少满足以下1项条件者，可符合DKD的诊断。（1）排除干扰因素，在3~6个月的3次检测中至少2次UACR≥30 mg/g或UACR≥30 mg/24 h（≥20 μg/min）。（2）eGFR<60 mL·min -1·（1.73 m 2） -1持续3个月以上。（3）临床诊断时，出现以下情况之一的应考虑由其他非DKD引起的可能：①T1DM病程较短（<10年）或未合并DR；②eGFR迅速下降，即eGFR年下降超过5 mL·min -1·（1.73 m 2） -1或者eGFR急剧下降超过30% [ 41 ]；③尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征；④顽固性高血压；⑤出现活动性尿沉渣（红细胞、白细胞或细胞管型等）；⑥合并其他系统性疾病的症状或体征；⑦给予血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗后2~3个月，eGFR下降>30%；⑧肾脏超声发现异常。
3.3 DSPN
【推荐意见】 推荐针刺痛觉、温度觉、踝反射、振动觉、压力觉5项体征检查作为主要筛查项目。（ⅠA）
3.3.1 筛查
3.3.1.1 筛查对象：
T2DM患者和病史5年以上的T1DM患者。
3.3.1.2 筛查频率：
每年至少筛查1次。有病变者结合糖尿病足发生风险，将频次增加到3~6个月筛查1次 [ 42 ]。
3.3.1.3 筛查方法：
包括详细病史采集，症状及体征检查，自主神经病变评估，神经功能评估。常规采用5项体征检查（针刺痛觉、温度觉、踝反射、振动觉、压力觉）等方法半定量评估患者感觉和运动神经病变。128 Hz音叉试验检查振动觉，10 g尼龙单丝试验检查压力觉和踝反射。一般采用神经病理性疼痛评估量表和视觉模拟评分法评估糖尿病神经病理性疼痛（diabetic peripheral neuropathic pain，DPNP）。此外，所有患者应每年进行10 g尼龙单丝试验评估"高危足"，以确定足部是否有溃疡和截肢风险。
3.3.2 诊断：
DSPN是糖尿病神经病变的一种常见类型，常表现为对称性多发性感觉神经病变，从下肢远端逐渐向近端发展，患者会出现"手套袜子样"感觉异常。50%的DM患者出现DPNP，首先表现为灼痛、电击样痛和锐痛；其次是酸痛、冷痛、刺痛和诱发性疼痛。DSPN若累及大神经纤维，则表现为麻木以及位置觉异常。有近50%的DSPN无症状，DM患者需要定期进行DSPN筛查明确诊断。DSPN为排除性诊断，诊断标准见 表2
自主神经病变也是糖尿病神经病变的常见类型，对伴有DMiVD的患者，应当对其心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统以及泌汗功能障碍的症状及体征进行评估。出现以下症状时，需转上级医院进一步评估和诊治：（1）静息性心动过速（休息状态下心率>100次/min）、直立性低血压；（2）反复食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹泻/便秘交替等；（3）小便淋漓不尽、排尿困难、尿潴留，和/或勃起功能障碍、性欲减退、阴道干涩、性生活困难等；（4）皮肤干燥皲裂、脱屑等泌汗减少表现；（5）瞳孔收缩、扩张异常；（6）对低血糖无感知，低血糖时无饥饿感、心悸、头晕、手抖、乏力等症状。
3.4 DCM
【推荐意见】 基层医疗机构对已经确诊的DM患者，至少每年进行1次心电图检查。（ⅠB）
DCM是指发生于DM患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。目前，DCM尚无统一的诊断标准，建议基层医疗机构对已经确诊的DM患者至少每年进行1次心电图检查。当心电图示左心室高电压、ST-T改变、心律失常者应及时转上一级医院进行相关检查，进一步确诊DCM。当伴有DR、DKD时，则支持DCM诊断 [ 43 ]（扫描本文首页二维码查看DCM筛查流程图）。
4 DMiVD防治
4.1.8 血脂管理：
血脂异常是DMiVD的重要危险因素，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是DM患者降脂治疗的主要目标，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）为次要目标（non-HDL-C目标水平计算公式：nonHDL-C=LDL-C+0.8 mmol/L）。控制甘油三酯（TG）水平对降低DMiVD发生风险至关重要，尤其在LDL-C达到最佳水平后，降低TG可为降低这一风险带来额外益处。控制TG水平可分别使DR、DKD和糖尿病周围神经病变的风险下降30%、25%和20% [ 86 ， 87 ]。当2.3 mmol/L<TG≤5.6 mmol/L时，在他汀类药物治疗的基础上，联合贝特类药物或ω-3脂肪酸 [ 88 ]。当TG>5.6 mmol/L时，应采取更加积极的生活方式干预和药物治疗。
根据T2DM病程长短、是否合并ASCVD及主要靶器官损害，将T2DM患者心血管疾病分为高危、极高危和超高危组（扫描本文首页二维码查看T2DM心血管疾病的风险分层） [ 89 ]。建议根据心血管疾病风险分层确定T2DM患者LDL-C控制目标值，并对应治疗（扫描本文首页二维码查看降脂治疗达标流程图）。
建议40岁及以上的T2DM患者，无论基线胆固醇水平如何，均使用他汀类药物进行ASCVD一级预防（妊娠期妇女禁用）。多项研究结果显示，T2DM患者使用他汀类药物治疗，可延缓DR、DKD、DSPN进展 [ 90 ， 91 ， 92 ]。单用他汀类药物后LDL-C不达标者或他汀类药物不耐受者，建议联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂/小干扰RNA制剂英克司兰（inclisiran）。在他汀类药物治疗的基础上，优先考虑贝特类药物或高剂量ω-3脂肪酸，同时密切监测由高TG水平引起的急性胰腺炎，若治疗未达标，可谨慎增加烟酸类药物 [ 93 ]。常用降脂药物见 表5
非药物治疗：针刺及眼周穴位按摩 [ 103 ， 104 ]。
4.2.2 DKD：
（1）降糖药物：DKD患者无论血糖是否已达标，优先选用具有明确肾脏保护作用的SGLT2i、GLP-1 RA。建议eGFR≥20 mL·min -1·（1.73 m 2） -1且尿白蛋白≥200 mg/g或尿白蛋白<200 mg/g的T2DM患者使用SGLT2i，不论HbA 1c基线水平和目标值如何，均考虑使用SGLT2i保护肾脏 [ 73 ， 74 ]。一项关于SGLT2i试验数据分析 [ 71 ]表明，SGLT2i可显著改善CKD不良结局。另一项随机对照研究 [ 72 ]发现，使用卡格列净治疗T2DM合并CKD患者，肾脏复合事件（终末期肾病、血肌酐水平加倍或肾脏疾病死亡）发生风险降低34%。DAPA-CKD研究结果 [ 105 ]显示，使用达格列净，可使主要研究终点（eGFR持续下降≥50%，终末期肾病，肾病死亡或心血管死亡）风险降低39%。目前国内已批准使用的SGLT2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净等 [ 50 ， 76 ]。
当eGFR≥30 mL·min -1·（1.73 m 2） -1、UACR>30 mg/g（尤其是>300 mg/g）时，对于心血管事件发生风险增加的患者，推荐使用GLP-1 RA，以延缓肾脏病的进展和/或降低心血管事件发生风险 [ 106 ]。一项评估利拉鲁肽治疗T2DM疗效的随机双盲试验结果显示，利拉鲁肽组不良肾脏终点复合事件（新发的持续性大量白蛋白尿、持续性血肌酐水平倍增、终末期肾病或肾脏疾病死亡）风险降低了22% [ 107 ]。
对于血糖≥16.7 mmol/L、HbA 1c>10%、有明显高血糖症状或出现分解代谢（如意外体质量减轻）的患者，应及时启动胰岛素治疗 [ 108 ]。当eGFR<30 mL·min -1·（1.73 m 2） -1时不应使用二甲双胍，以避免诱发乳酸酸中毒 [ 109 ， 110 ]。此类患者应转诊至肾脏专科医生进行治疗。药物选择应以减少低血糖风险、减轻肾脏排泄负担或具有肾脏获益为原则。
研究显示，部分DPP-4i可在一定程度上降低尿白蛋白 [ 108 ， 111 ， 112 ， 113 ]。国内已上市的DPP-4i包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、瑞格列汀等。
（2）降压药物：伴有高血压的DKD患者首选ACEI或ARB，以延缓肾病进展及预防终末期肾病发生。美国退伍军人的研究 [ 114 ]显示，早期使用ACEI/ARB可明显降低病死率。治疗后血压未达标者，在ACEI/ARB基础上，可添加CCB或利尿剂以进一步控制血压。启动药物治疗后注意监测电解质，避免电解质紊乱的发生 [ 108 ]。如单药治疗未达标，应联合用药或使用复方制剂，可起到降压及保护肾脏的作用。
（3）降脂药物：首选无肾功能损伤的他汀类和贝特类，但需要根据肾功能情况及时调整药物剂量。推荐中等强度他汀类药物作为起始治疗药物，具有延缓DKD进展和降低尿白蛋白的功效 [ 115 ， 116 ]。他汀类药物不耐受或疗效不佳时，可减少他汀类药物剂量并联合使用依折麦布，不建议单独使用依折麦布。如联合治疗4~6周后仍未达标，可考虑使用PCSK9抑制剂。
（4）改善微循环与抗血小板药物：胰激肽原酶 [ 117 ]、前列地尔 [ 118 ]、贝前列素钠 [ 119 ]、巴曲酶 [ 120 ]，以及银杏叶提取物（EGb761） [ 121 ]等可改善微循环、对抗血小板聚集，有助于延缓DKD进展。
（5）其他：降压药物联合使用MRA可在控制血压和降低尿白蛋白方面发挥额外作用。当DKD患者eGFR≥25 mL·min -1·（1.73 m 2） -1、血钾水平≤5.0 mmol/L、UACR≥30 mg/g时，建议加用第3代高选择性MRA（如非奈利酮）以降低CKD进展的风险 [ 85 ]。
（6）中医药治疗：证型与方剂：①气阴两虚证：证见神疲乏力、自汗或盗汗、咽干口燥、心悸气短。同时可能伴有腰膝酸痛、腹胀便溏、肢体水肿等症状。治法采用益气养阴，滋阴润燥。代表方为参芪地黄汤加减。②脾肾阳虚证：证见面部水肿，畏寒怕冷，腰膝酸软，脘腹胀满、食欲不振、便溏、夜尿频繁等。治法为补肾健脾，益气温阳。代表方为附子理中丸合真武汤加减。③阴阳两虚证：证见面色苍白，感到寒冷或者怕热，腰膝酸痛，口干，颜面、下肢肿胀，大便干燥或者稀软，尿量减少或尿潴留。采用滋阴补阳治法。代表方为济生肾气丸加减。④浊毒瘀阻证：证见尿少尿闭，反复水肿，恶心呕吐，萎靡嗜睡，可伴胸腔腹腔积液，舌紫暗，胖大，苔腻，脉迟沉。治法采用活血化瘀，泄浊排毒。代表方为苓桂术甘汤和大黄附子汤加减。
中成药：推荐黄葵胶囊 [ 122 ]、复方丹参滴丸 [ 123 ]、津力达颗粒 [ 124 ]、蒲参胶囊 [ 125 ]、糖脉康颗粒/片 [ 126 ]、芪参益气滴丸 [ 127 ]、芪蛭益肾胶囊、六味地黄丸、虫草制剂等，见 表6 。
非药物治疗：耳穴压豆 [ 128 ]。
5 分级诊疗及转诊